İlerlemiş pankreas kanserinde gemsitabin ve NSC-631570 ile adjuvan sistemik kemoterapinin klinik etkinliği.

Rezeke edilmiş ilerlemiş pankreas kanseri olan 30 hasta üzerinde yapılan bir çalışma, adjuvan kemoterapide Gemsitabinin NSC-631570 ile kombinasyonunun güvenli olduğunu ve sağkalımı önemli ölçüde uzatabileceğini göstermektedir. Medyan sağkalım süresi 33,8 aya ulaşmış olup, hastaların %23,3'ü beş yıl hayatta kalmıştır. Toksisite hafifti (şiddetli grade III/IV olay yoktu). Bu umut verici sonuçlar, bu kombinasyon tedavisinin sonuçları iyileştirme potansiyelini düşündürmektedir; ancak etkinliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Pankreas kanseri hastalarında sistemik bağışıklık fonksiyon bozukluğu.

Bu çalışma, lenfosit duyarlılığında azalma ve bağışıklık baskılayıcı profile doğru kayma ile karakterize olan pankreas kanseri hastalarında sistemik bağışıklık fonksiyon bozukluğunu ortaya koymaktadır. Bağışıklık baskılayıcı sitokinlerin (örneğin TNF-alfa, TGF-beta, IL-10) yüksek seviyeleri ve azalmış IL-2 gözlenmiştir. Bu bulgular, pankreas kanserindeki immünolojik zorlukları vurgulamakta ve gelecekteki terapötik yaklaşımlarda bağışıklık disregülasyonunu hedeflemenin potansiyelinin altını çizmektedir.

Pankreas kanseri. Neoadjuvan terapinin göreceli önemi.

50-54 Gy radyoterapiyi bir radyoduyarlaştırıcı olarak 5FU ile birleştiren neoadjuvan radyokemoterapi, rezeke edilebilir pankreas kanserinde, özellikle UICC evre II'de sonuçları iyileştirmede umut vaat etmektedir. Medyan sağkalım 15-30 aya çıkmakta, vakaların %15'inde tümör evre düşmesi sağlanmaktadır. R0 rezeksiyonu ile birleştiğinde lokal nüksü azaltır. Bununla birlikte, faydalarını doğrulamak ve standart protokoller oluşturmak için kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Pankreas kanseri--düşük hayatta kalma oranları.

Pankreas kanseri büyük ölçüde tedavi edilemez olmaya devam etmektedir; hastaların %2'sinden azı beş yıl hayatta kalmaktadır. Uzun süreli sağkalım yalnızca R0 rezeksiyonu yapılan TNM evre I/II hastalığı olan hastalarda mümkündür; medyan sağkalım 17-28 aydır ve adjuvan kemoterapi ile mütevazı bir şekilde uzar. Sigara ve kronik alkol tüketimi, vakaların %30'undan sorumlu olan başlıca önlenebilir risk faktörleridir. Kistik lezyonların erken cerrahi olarak çıkarılması ve yüksek riskli bireyler için hedeflenmiş takip, temel önleyici stratejilerdir.

CAM 17.1--pankreas kanserinde yeni bir tanı belirteci.

Bir müsin glikoproteinini tespit eden monoklonal antikor CAM 17.1, pankreas kanserinde aşırı eksprese edilmektedir, ancak normal pankreas veya kronik pankreatitte değildir. Yeni bir CAM 17.1/WGA serum testi, yüksek özgüllük (%90) ve yerleşik belirteç CA 19-9 ile karşılaştırılabilir duyarlılık (%67) göstermiştir. Pankreas kanserini kronik pankreatitten ayırt etmedeki daha yüksek özgüllüğü, CAM 17.1/WGA'yı pankreas kanseri tespitinin iyileştirilmesi için umut verici bir tanı aracı olarak önermektedir.

Epidermal büyüme faktörü insan pankreas karsinomunda siklin D1'i indükler: siklin D1'e bağımlı hücre döngüsü ilerlemesinin kanıtı.

Siklin D1, pankreas karsinomu hücrelerinde aşırı eksprese edilir ve kötü prognozla ilişkilidir. Bu çalışma, siklin D1 ekspresyonunun kısmen epidermal büyüme faktörü (EGF) sinyalizasyonu yoluyla EGF reseptörü (EGFR) üzerinden yönlendirildiğini göstermektedir. Tümör örneklerinin yarısından fazlasında EGF, EGFR ve siklin D1'in aşırı ekspresyonu gözlenmiş, normal pankreasta ise yoktur. Bu bulgular, EGF/EGFR-siklin D1 yolunu pankreas kanserinde terapötik müdahale için potansiyel bir hedef olarak öne çıkarmaktadır.

Pankreas bozukluklarında anti-p53-otoantikorlarının rolü.

Anti-p53 otoantikorları (a-p53-aabs), pankreas kanserinde uzak metastazları bastırıyor gibi görünürken lenf nodu metastazlarını bastırmamaktadır. UICC evre III tümörleri ve a-p53-aabs olan hastalar, bu antikorları olmayanlarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde iyileştirilmiş sağkalım göstermiştir. Bu çalışma, pankreas kanseri hastalarının %15,9'unda a-p53-aabs bulmuş olup p53 aşırı ekspresyonu, tümör derecelendirmesi ve sağkalım ile ilişkilidir. Bu bulgular, a-p53-aabs'nin prognostik bir belirteç olarak hizmet edebileceğini ve pankreas kanserinin ilerlemesi ve sonuçlarındaki potansiyel rolünü vurgulamaktadır.

Şiddetli akut pankreatitte antibiyotik profilaksisi.

Yerel ve sistemik komplikasyonlarla karakterize olan şiddetli akut pankreatit, pankreas nekrozunun kapsamından ve bakteriyel enfeksiyondan güçlü bir şekilde etkilenmektedir. Steril nekrozda mortalite %5-25 arasında değişirken, enfeksiyon ile %15-28'e çıkmaktadır. Profilaktik antibiyotikler karışık sonuçlar göstermiştir; en büyük randomize kontrollü çalışma, siprofloksasin ve metronidazolün enfeksiyon veya mortaliteyi azaltmada genel bir fayda sağlamadığını bulmuştur. Profilaksi, belirli yüksek riskli alt gruplarda faydalı olabilir ve özel yaklaşımların gerekliliğini vurgular.

Akut pankreatitte antibiyotik kullanımı: bir rolü var mı?

Enfeksiyonlar, şiddetli akut pankreatit (SAP) vakalarının üçte birinde meydana gelmektedir, ancak antibiyotik profilaksisi enfekte nekroz veya mortaliteyi azaltmada etkisiz olduğunu kanıtlamıştır. Özellikle karbapenemler ve kinolonlar olmak üzere antibiyotikler, çoklu organ yetmezliği, hemodinamik şok veya kolesistit, kolanjit, bakteriyemi veya idrar yolu enfeksiyonu gibi ilişkili enfeksiyonları olan SAP hastaları için önerilmektedir. Nekrotizan pankreatitte geç profilaktik antibiyotik kullanımı kanıtla desteklenmemektedir. SAP başlangıcından sonraki 24-48 saat içinde erken antibiyotik profilaksisini değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kistik neoplazm için duodenum koruyucu total pankreas başı rezeksiyonu: sınırlı ancak kansere karşı koruyucu bir prosedür.

Duodenum koruyucu total pankreas başı rezeksiyonu, invaziv kanser olmaksızın ana kanal IPMN ve MCN gibi monosantrik kistik neoplastik lezyonlar için etkili, sınırlı bir cerrahi seçenektir. Bu prosedür, düşük hastane mortalitesi (?%1) sunar ve duodenumu çıkarmaktan kaçınır. Uzun vadeli sonuçlar tam rezeksiyona ve ilerlemiş kanser yokluğuna bağlıdır. Malignite belirtileri olan lezyonlarda Kausch-Whipple rezeksiyonu tercih edilir. İntraoperatif dondurulmuş kesit analizi cerrahi karar verme için kritik öneme sahiptir.

Oksijen radikalleri tarafından tam kanda histamin salınımı: spesifik ve spesifik olmayan süreçler arasındaki ayrım.

Oksijen kaynaklı serbest radikaller, lipid peroksidasyonunu indükleyerek ve hücresel membranlara zarar vererek patolojik koşullara katkıda bulunur. Bu çalışmada, ksantin oksidaz/hipoksantin sistemi tarafından üretilen radikaller, insan kan hücresi kültürlerinde histamin salınımını tetikledi. İlk salınım, membran bozulmasından kaynaklanan kalsiyumdan bağımsızdı; sonraki salınım ise muhtemelen trombosit aktive edici faktör (PAF) tarafından aracılık edilen kalsiyuma bağlı süreçleri içeriyordu. Oksijen radikalleri ayrıca lökosit adhezyon molekülü (LECAM-1) ekspresyonunu değiştirdi; ancak histaminin kendisi LECAM-1 düzenlenmesini etkilemedi. Bu bulgular, inflamatuar süreçlerde serbest radikallerin karmaşık rolünü vurgulamaktadır.

Akut pankreatitte oksijen serbest radikallerinin patofizyolojik rolü: başlatıcı olay mı yoksa doku hasarının aracısı mı?

Bu çalışma, oksijen serbest radikallerinin (OFR'ler) akut pankreatitte doku hasarının temel aracıları olduğunu, ancak hastalığın tek tetikleyicisi olmadığını doğrulamaktadır. Bir sıçan modelinde, ekzojen OFR üretiminden kaynaklanan oksidatif stres, glutatyon metabolizması ve inflamatuar belirteçlerde değişiklikler yarattı, ancak akut pankreatitin karakteristik enzimatik ve yapısal değişikliklerini indüklemedi. Antioksidan tedavi (SOD/CAT), oksidatif hasarı, inflamatuar infiltrasyonu ve asiner hücre hasarını azalttı ve OFR'lerin başlatmaktan çok hastalık ilerlemesindeki rolünü vurguladı. In vivo akut pankreatiti tetiklemek için başka faktörler gereklidir.

Deneysel akut pankreatitte endojen nitrik oksit sentazının modülasyonu: anti-ICAM-1 ve oksijen serbest radikal temizleyicilerinin rolü.

Akut pankreatitin deneysel bir modelinde, artmış nitrik oksit (NO) üretimi ve indüklenebilir NO sentaz (NOS-2) ekspresyonu gözlendi; oksijen serbest radikalleri ve nötrofiller kritik düzenleyici roller oynadı. NO, şiddetli pankreatit sırasında toksisiteye katkıda bulunurken, lokal pankreas hasarında ikincil bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Oksidatif stresi (SOD/CAT) ve nötrofil adhezyonunu (aICAM-1) hedefleyen tedaviler, doku hasarını, iltihabı ve NO seviyelerini azalttı; bu da NO ve oksidatif stres arasındaki etkileşimi modüle ederek hastalık şiddetini hafifletme potansiyellerini göstermektedir.

Pankreas kanserinin palyatif tedavisinde NSC-631570 (Ukrain). Bir faz II deneyinin sonuçları.

Rezeke edilemeyen pankreas kanseri olan 90 hasta üzerinde yapılan bir çalışma, tek başına veya gemsitabin ile kombinasyon halinde NSC-631570'in (Ukrain) sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Medyan sağkalım, tek başına gemsitabin ile 5,2 ay, NSC-631570 ile 7,9 ay ve kombinasyon tedavisi ile 10,4 aydı. Her iki NSC-631570 rejimi, tek başına gemsitabine (%26) kıyasla daha yüksek yanıt oranları ve daha iyi 6 aylık sağkalım (%65 ve %74) göstermiştir. Bu bulgular, özellikle gemsitabin ile kombinasyon halinde NSC-631570'in ilerlemiş pankreas kanseri için umut verici bir terapötik yaklaşım sunduğunu düşündürmektedir.

Sıçanlarda şiddetli akut pankreatitte PMN lökosit aracılı pankreas hasarının sistemik bağışıklık yanıtı üzerindeki etkisi.

Şiddetli akut pankreatitin ilerlemesi, polimorfonükleer (PMN) lökosit aktivitesi ve sistemik inflamasyondan etkilenir. Bir sıçan modelinde, PMN solunum patlaması ve doku hasarı, 24 saat sonra anti-ICAM-1 antikoru ve oksijen radikal temizleyicileri ile azaltıldı. Akut pankreatit ayrıca periferik yardımcı T hücrelerinin azalması, lenfosit homingini artırma ve düzenleyici T hücrelerindeki azalma tarafından yönlendirilen daha yüksek CD45RC(yüksek)/CD45RC(düşük) yardımcı T hücre oranı dahil olmak üzere immünolojik kaymalara neden oldu. Anti-ICAM-1 tedavisi bu bağışıklık değişikliklerini kısmen hafifletti ve erken PMN aracılı hasarın nekrotizan pankreatitteki sistemik bağışıklık disregülasyonuna katkıda bulunduğunu, ancak tamamen açıklamadığını öne sürdü.

Pankreas kanserinde lokoregional kemoterapinin terapötik sonucu ile ilişkili olarak p53.

Adjuvan çölyak arter infüzyonu (CAI) kemoterapisi, rezeke edilmiş ilerlemiş pankreas kanseri hastalarında sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi; medyan sağkalım 21 ay iken adjuvan tedavi almayanlarda 10,5 aydı. CAI, mitoksantron, 5-FU, folinik asit ve sis-platinumu beş döngü boyunca veren anjiyografik olarak yerleştirilen kateterleri içeriyordu. P53 aşırı ekspresyonu daha kötü sonuçlarla ilişkili olmakla birlikte, farklılaşmamış ve palyatif vakalarda daha yüksek yaygınlığı nedeniyle güvenilir bir prognostik belirteç değildir; bu da pankreas kanserinde prognostik değerlendirmenin karmaşıklığını vurgulamaktadır.

İlerlemiş pankreas kanserinde adjuvan bölgesel kemoterapi: prospektif bir çalışmanın sonuçları.

Adjuvan bölgesel kemoterapi, tümör rezeksiyonu sonrası UICC evre III pankreas kanseri hastalarında sağkalımı önemli ölçüde iyileştirmiş olup, medyan sağkalımı tedavi edilmemiş kontrollerdeki 9,3 aya kıyasla 18,5 aya uzatmıştır (p < 0,0006). Altı döngü boyunca mitoksantron, folinik asit, 5-FU ve sis-platinum içeren rejim iyi tolere edildi, vakaların sadece %6'sında şiddetli toksisite (WHO III) vardı ve grade IV toksisite yoktu. Hepatik hastalık ilerlemesi bastırılmış gibi görünmekte olup, rezeke edilmiş pankreas kanseri için etkili bir adjuvan tedavi olarak bölgesel kemoterapinin potansiyelini vurgulamaktadır.

Duktal pankreas kanserinde multimodal terapiler. Gelecek.

Çölyak aksisi yoluyla intra-arteriyel infüzyon kemoterapisinin dış ışın radyoterapisi ile kombinasyonu, rezeke edilebilir ve rezeke edilemeyen vakalar dahil olmak üzere pankreas kanserini yönetmek için multimodal bir yaklaşım olarak umut vadetmektedir. Palyatif, adjuvan ve neoadjuvan terapilerin bir incelemesi, UICC-III rezeke edilemeyen pankreas kanserinde sonuçları iyileştirme ve rezeke edilebilir vakalar için kombine neoadjuvan/adjuvan stratejinin bir parçası olarak potansiyelini vurgulamaktadır. Bu yaklaşımın daha fazla iyileştirilmesi ve çalışmaları, etkinliğini artırmayı ve uygulamasını genişletmeyi amaçlamaktadır.

Pankreas kanserinde moleküler onkoloji.

Pankreas kanseri, tanı ve tedavideki ilerlemelere rağmen son derece agresif olmaya devam etmektedir ve kötü bir prognoza sahiptir. Moleküler çalışmalar, p53 ve K-ras'ta sık mutasyonların yanı sıra büyüme faktörleri ve adhezyon moleküllerinin değişmiş ekspresyonunu tanımlamıştır ve bu durum hücre-hücre etkileşimlerinin ve büyüme düzenlemesinin bozulmasına katkıda bulunmaktadır. CA19-9 ve CEA gibi tümör belirteçleri tanı ve izlemeye yardımcı olur, ancak kapsam olarak sınırlıdır. Ortaya çıkan moleküler biyolojik teknikler, pankreas kanserinin mekanizmaları hakkında bilgiler sağlar ve iyileştirilmiş tanı, prognostik araçlar ve hedeflenmiş tedaviler için potansiyel yollar sunar.

Pankreas kanseri için pankreatikoduodenektomi sonrası intraarteriyel adjuvan kemoterapi: karaciğer metastazı oluşumunda önemli azalma.

Adjuvan çölyak arter infüzyonu (CAI) kemoterapisi, rezeke edilmiş pankreas kanseri hastalarında sonuçları önemli ölçüde iyileştirdi. 24 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, CAI medyan sağkalımı adjuvan tedavi olmaksızın 10,5 aya kıyasla 23 aya uzattı. R0 rezeksiyonu ve CAI alan hastalar %54 4 yıllık sağkalım oranına ulaştı, CAI olmadan ise %9,5'tir. Karaciğer metastazları %17'ye düşürüldü ve CAI iyi tolere edildi; sadece %8'inde WHO grade III toksisiteler yaşandı ve hiçbiri grade IV değildi. Bu bulgular, CAI'yi pankreas kanserinde sağkalımı iyileştirmek ve hastalığın ilerlemesini azaltmak için umut verici bir adjuvan tedavi olarak önermektedir.

Rezektabl olmayan kolorektal karaciğer metastazlarının mitoksantron, 5-florourasil, folinik asit ve mitomisin C ile bölgesel kemoterapisi hayatta kalmayı uzatabilir.

Mitoksantron, folinik asit ile 5-FU ve mitomisin C'yi (MFFM) birleştiren yeni bir hepatik arter infüzyonu (HAI) protokolü, izole, rezeke edilemeyen kolorektal karaciğer metastazlı (CRLM) hastalarda %54 objektif yanıt oranı elde etmiştir. Medyan sağkalım, tanıdan 25,7 ay ve HAI başlangıcından 23,7 aydı ve hastaların %11'i 40 aydan fazla hayatta kaldı. Toksisite yönetilebilirdi; %34,9'da grade 3 olaylar ve hiç sklerozan kolanjit veya tedaviye bağlı ölüm vakası yoktu. Bu protokol, 5-FUDR veya sistemik kemoterapi ile geleneksel HAI'ye kıyasla daha etkili ve daha güvenli bir alternatif olarak umut vaat etmekte olup Faz III çalışmalarda daha fazla karşılaştırmayı hak etmektedir.

Çölyak arter adjuvan kemoterapisi. Prospektif bir çalışmanın sonuçları.

Adjuvan çölyak arter infüzyonu (CAI) kemoterapisi, rezeke edilmiş pankreas kanseri hastalarında sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi; medyan sağkalım 21 ay iken tarihsel kontrollerde 9,3 aydı (p < 0,0003). İyi tolere edilen bu tedavi, çölyak arter kateterleri yoluyla altı döngü mitoksantron, folinik asit, 5-FU ve sisplatin içeriyordu. Toksisite düşüktü; döngülerin sadece %8'i WHO grade III yan etkilere neden oldu ve grade IV toksisite yoktu. Bu bulgular, CAI'yi tümör rezeksiyonu sonrası pankreas kanseri hastalarında sağkalımı uzatmak için umut verici ve etkili bir adjuvan tedavi olarak vurgulamaktadır.

İnsan pankreas karsinomunda siklin D1'in aşırı ekspresyonu kötü prognozla ilişkilidir.

Siklin D1, pankreas adenokarsinomunda aşırı eksprese edilmektedir; vakaların %25'inde gen amplifikasyonu ve %82'sinde mRNA aşırı ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimyasal analiz, tümör hücrelerinin %68,4'ünde nükleer aşırı ekspresyonu ortaya çıkardı ve daha kötü sonuçlarla önemli ölçüde ilişkiliydi. Siklin D1 aşırı ekspresyonu olan hastaların medyan sağkalımı, olmayanların 18,1 ayına kıyasla 10,5 aydı (P < 0,01). Bu bulgular, siklin D1'i pankreas kanserinde potansiyel bir prognostik belirteç ve terapötik hedef olarak önermektedir.

Serum neopterin seviyeleri pankreas kanseri hastalarında artmıştır ve prognozla ilişkilidir.

Bu çalışma, pankreas kanserinde (PC) serum neopterini potansiyel bir prognostik belirteç olarak öne çıkarmaktadır. Hücresel bağışıklık aktivasyonunun göstergesi olan yüksek neopterin seviyeleri (>2 pmol/ml), PC'nin tüm evrelerinde, özellikle ilerlemiş evrelerde (p < 0,001) önemli ölçüde daha iyi sağkalımla ilişkilendirilmiştir. Rezeke edilebilir vakalarda, yüksek neopterin ayrıca artmış sağkalımla ilişkiliydi ve bağımsız bir prognostik faktördü. Bu bulgular, aktif bir bağışıklık yanıtının PC'deki sonuçları olumlu etkilediğini ve bu hasta grubunda destekleyici immünoterapinin potansiyel yararına işaret ettiğini düşündürmektedir.

Pankreas kanseri: küratif rezeksiyondan kim fayda sağlar?

Cerrahi rezeksiyon, esas olarak UICC evre I veya II hastalığı olan hastalara fayda sağlayarak pankreas kanseri için tek küratif seçenek olmaya devam etmektedir. Çevre dokuların ve lenfatik yapıların geniş çaplı çıkarılmasını gerektiren R0 rezeksiyonu elde etmek, standart rezeksiyona kıyasla medyan sağkalımı önemli ölçüde uzatır. Bununla birlikte, histolojik olarak negatif lenf düğümleri bile genellikle moleküler tekniklerle vakaların %50'sinde tespit edilen kanser hücreleri barındırır. Evre III hastaları için agresif cerrahi yaklaşımlar düşünülebilir, ancak uzun süreli sağkalım nadirdir. Postoperatif zorluklar arasında sinir pleksus rezeksiyonundan kaynaklanan şiddetli ishal ve karaciğer ile peritonda sık nüks yer alır. Adjuvan radyokemoterapi mütevazı sağkalım faydaları sunar, ancak genel prognoz kötü olmaya devam eder.

İnsan pankreas kanseri hücrelerinde sürekli aktif FRAP-p70s6K yolu tarafından hücre büyümesinin ve siklin D1 ekspresyonunun düzenlenmesi.

FRAP-p70s6K sinyal yolu, pankreas kanseri hücrelerinde (MiaPaCa-2, Panc-1) ve dokularında sürekli aktiftir ve kanser hücresi proliferasyonunu destekler. Bu yolun rapamisin ile inhibisyonu, anahtar akıntı hedeflerini (p70s6K, 4E-BP1) defosforile etti, DNA sentezini baskıladı, çapa bağımlı ve çapa bağımsız büyümeyi azalttı ve siklin D1 ekspresyonunu önemli ölçüde düşürdü. Bu bulgular, FRAP-p70s6K yolunu rapamisin gibi inhibitörlerle hedeflemenin pankreas kanseri için umut verici bir terapötik strateji olabileceğini düşündürmektedir.

Y kromozomu kaybı pankreas kanserinde sık görülen bir kromozomal dengesizliktir ve kronik pankreatite ayırt edilmesine olanak tanır.

Y kromozomunun kaybı, 11 pankreas kanseri hücre hattından 8'inde ve birincil tümör hücrelerinde interfaz FISH analizi ile gözlenen erkek pankreas kanserinde sık görülen bir olaydır. Buna karşılık, Y kromozomu kronik pankreatit gibi iyi huylu koşullarda sağlam kalır. Bu kayıp için fonksiyonel bir rol belirlenmemiş olsa da, malign pankreas tümörlerini iyi huylu koşullardan etkili bir şekilde ayırt eder ve erkek pankreas hastalarında maligniteyi tanımlamada potansiyel tanı faydasını düşündürür.

Unsinat işlemden kaynaklanan pankreas başı karsinomu.

Pankreas başının unsinat işleminin karsinomu (CUP) nadirdir ve değerlendirilen pankreas kanseri vakalarının %8'ini oluşturur. CUP, üst abdominal ağrı ve kilo kaybı ile ortaya çıkarken, sarılık yaygın değildir ve erken bir semptom değildir. Tanı genellikle gecikir ve vasküler tutulum (ventral pankreas başı karsinomunda %19'a kıyasla %48) ve uzak metastaz ile karakterize ilerlemiş hastalık ile ortaya çıkar. Bilgisayarlı tomografi (BT), endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi (%21 duyarlılık) aksine en etkili tanı aracıdır (%93 duyarlılık). CUP, daha düşük rezeksiyon oranına (VPC'de %92'ye kıyasla %64) ve önemli ölçüde daha kötü medyan sağkalıma (5'e karşı 11 ay) sahiptir. Klinik semptomlarla birlikte yüksek CA19-9 seviyeleri, zamanında tanı için erken BT görüntülemeyi tetiklemelidir.

Akut pankreatitte enfekte nekroz tahmininde prokalsitoninin klinik değeri.

Bu çalışma, akut pankreatitte (AP) pankreas nekrozunun enfeksiyonunu (IN) tahmin etmek için serum prokalsitonini (PCT) değerli, invaziv olmayan bir biyobelirteç olarak öne çıkarmaktadır. PCT seviyeleri, steril nekrozlu (SN) hastalarla karşılaştırıldığında IN'li hastalarda önemli ölçüde daha yüksekti; CRP seviyeleri ise gruplar arasında ayrım yapmadı. Ardışık iki günde ?1,8 ng/ml PCT eşiği, %95 duyarlılık, %88 özgüllük ve %90 doğruluk ile IN'i öngördü ve rehberlikli ince iğne aspirasyonu (FNA) ile karşılaştırılabilir. Ayrıca, cerrahi sonrası sürekli yüksek PCT seviyeleri devam eden pankreas sepsisini gösteriyordu. PCT izleme, IN tanısı ve postoperatif komplikasyonların değerlendirilmesi için güvenilir bir alternatif sağlamaktadır.

Pankreas kanserini çevreleyen obstrüktif kronik pankreatitte artmış anjiojenin ekspresyonu, saf kronik pankreatitte ise değil.

Bu çalışma, anjiojeninin (ANG) pankreas kanserindeki farklı rolünü kronik pankreatite kıyasla vurgulamaktadır. ANG ekspresyonu, kronik pankreatit ve normal pankreas dokularında yoktur; kronik pankreatit hastaları (352,1 ng/ml) ile sağlıklı bireyler (357,6 ng/ml) arasında serum ANG seviyelerinde önemli bir fark yoktur. Buna karşılık, pankreas kanseri dokuları asiner hücrelerde ve interstisyel fibroblastlarda yüksek ANG mRNA'sı, artmış protein ekspresyonu ve daha yüksek serum ANG seviyeleri göstermektedir. Bu bulgular, ANG'nin kronik pankreatitten ziyade pankreas kanserinin tümör mikroçevresinde özellikle yer aldığını düşündürmekte ve kansere özgü bir biyobelirteç veya terapötik hedef olarak potansiyelini vurgulamaktadır.

Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGF-R) serum ve karşılık gelen doku ölçümleri. Pankreas kanseri ve kronik pankreatitte klinik önemi.

Bu çalışma, duktal pankreas kanserinde bu belirteçlerin sık doku aşırı ekspresyonuna rağmen, epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörünün (EGF-R) rutin serum ölçümlerinin pankreas kanserini taramak için etkisiz olduğu sonucuna varmıştır. Serum EGF ve EGF-R seviyeleri, pankreas kanseri hastalarında kontrollere kıyasla önemli ölçüde yüksek değildi ve tümör belirteçleri veya hastalık evresi ile korelasyon göstermedi. İlginç bir şekilde, kronik pankreatit hastaları, ekzokrin yetersizliği ile ilişkili olarak EGF ve EGF-R seviyelerinde önemli ölçüde azalma gösterdi. Rutin tarama için uygun olmasa da, serum EGF ve EGF-R ölçümleri, tanısal olarak zorlu vakalarda pankreas kanserini kronik pankreatitten ayırt etmede yardımcı olabilir.

Pankreas bozukluklarında kaspaz-1'in aşırı ekspresyonu: apoptoz dışındaki bir fonksiyon için çıkarımlar.

Bu çalışma, pankreas kanseri ve kronik pankreatitte kaspaz-1'in farklı aşırı ekspresyon paternlerini öne çıkarmakta ve apoptoz dışındaki rollerini düşündürmektedir. Pankreas kanserinde, örneklerin %71'i tümör hücrelerinde kaspaz-1'in sitoplazmik aşırı ekspresyonunu göstermiştir ve siklin D1, EGF ve EGF-R gibi bilinen prognostik belirteçlerle önemli ölçüde ilişkiliydi. Kronik pankreatit, atrofik asiner hücrelerde (nükleer), hiperplastik duktuslarda ve dediferansiyellenen asiner hücrelerde (sitoplazmik) yüksek kaspaz-1 ekspresyonu sergiledi. Western blot analizi, kanserin %80'inde ve pankreatitin %86'sında 45 kDa öncüsünün varlığını, sırasıyla %60 ve %14'te ise aktif 30 kDa formunun tespit edildiğini doğruladı. Bu bulgular, kaspaz-1'in apoptotik fonksiyonlarının yanı sıra tümör proliferasyonunda yeni bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

P53'ün nükleer birikimi, klinik özelliklerle önemli ölçüde ilişkili ve pankreas kanserinde siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21(WAF1/CIP1) ekspresyonu ile ters orantılıdır.

Bu çalışma, pankreas adenokarsinomunda p53 aşırı ekspresyonu ile p21(WAF1/CIP1) ekspresyonu arasında hem doku örneklerinde hem de hücre hatlarında önemli bir korelasyon göstermektedir (P < 0,005). P53 aşırı ekspresyonu ayrıca tümör evresi, boyutu, derecelendirmesi ve lenf nodu metastazları ile ilişkilendirilirken, p21(WAF1/CIP1) ekspresyonu sadece tümör boyutuna bağlıydı. Bu bulgular, p21(WAF1/CIP1) ekspresyonunun öncelikle aktif p53'e bağlı olduğunu, ancak p53'ten bağımsız yolların varlığının p21(WAF1/CIP1) indüksiyonunu modüle edebileceğini ve klinikopatolojik özelliklerle ilişkisini potansiyel olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu çift düzenleme, pankreas kanserinde p21(WAF1/CIP1) ekspresyonunun karmaşıklığını vurgulamaktadır.

Akut pankreatitte serum amiloid A'ya karşı C-reaktif protein: alternatif bir akut faz reaktanının klinik değeri.

Bu çalışma, akut pankreatit şiddetini değerlendirmek için C-reaktif proteine (CRP) alternatif olarak serum amiloid A'yı (SAA) değerlendirmektedir. Hem SAA hem de CRP semptomların başlamasından sonraki 4 gün içinde zirve yaparken, SAA daha hızlı yükseldi ve daha geniş bir dinamik aralığa sahipti (pankreatit hastalarında medyan 676 mg/L'ye karşı 313 mg/L). SAA, nekrotizan pankreatiti interstisyel ödematöz pankreatitten ayırt etmede etkiliydi, ancak CRP daha erken ayrım ve üstün genel doğruluk sağladı. SAA seviyeleri diğer abdominal bozukluklarda özgül olmayan şekilde yüksekti, ancak sağlıklı bireylerde düşük kaldı. SAA'nın hızlı yanıtına ve uygulanabilirliğine rağmen, karmaşık pankreatit vakalarının erken, doğru sınıflandırılması için CRP tercih edilen belirteç olmaya devam etmektedir.

Kronik pankreatit ve pankreas adenokarsinomunda hücre dışı matriks moleküllerinin ve reseptörlerinin normal pankreasla karşılaştırılmalı olarak değişen ekspresyonu.

Bu çalışma, normal pankreasa (NP) kıyasla kronik pankreatitte (CP) ve pankreas adenokarsinomunda (PC) farklı integrin ve hücre dışı matriks (ECM) ekspresyon paternlerini vurgulamaktadır. CP'de, integrin ekspresyonu, asiner hücrelerde ara sıra eksprese edilen alfa V hariç NP'yi büyük ölçüde yansıttı. PC'de, alfa 2, alfa 3 ve alfa 6 diffüz olarak aşırı eksprese edildi, alfa 5 ise yoktu. Bazal membran (BM), CP'de sürekli boyama sergiledi, ancak PC'de bozuldu veya yoktu; tip IV kollajen, laminin ve vitronektin kaybıyla ilişkiliydi. Fibronektin, hem CP hem de PC stromasında diffüz olarak eksprese edildi. Bazı asiner, duktal ve karsinom hücrelerinde hücre içi vitronektin gözlendi. Bu bulgular, değişen integrin ve ECM ekspresyon paternlerinin pankreastaki inflamatuar ve malign süreçlere katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Pankreasın kistik tümörleri: tanısal doğruluk, patolojik gözlemler ve cerrahi sonuçlar.

Birincil pankreas lezyonlarının %1'i olan kistik pankreas neoplazmları nadir olmakla birlikte, giderek daha fazla teşhis edilmektedir. Seröz ve musinöz kistadenomlar ve kistadenokarsinomlar için tedavi edilen 51 hastayı içeren bu çalışma, cerrahi rezeksiyonun faydalarını vurgulamaktadır. Bilgisayarlı tomografi ve ERCP etkili tanısal yöntemler olmakla birlikte, bazı seröz tümörler normal ERCP bulguları göstermiştir. Bir vaka hariç tümünde cerrahi rezeksiyon yapıldı, perioperatif mortalite yoktu. Rezeke edilmiş iyi huylu tümörü olan tüm hastalar hayatta kalırken, musinöz kistadenokarsinomlar 6 yıl sonra %36 geç mortalite oranına sahipti. Bulgular, semptomlar ve malign dönüşüm potansiyeli nedeniyle tüm kistik pankreas tümörleri için cerrahi rezeksiyonu desteklemektedir.

In vitro bireysel kemoduyarlılık testi ile yönlendirilen bölgesel kemoterapi: prospektif bir karar destek denemesi.

Bu çalışma, insan tümör koloni oluşturma testinin (HTCA) karaciğer tümörleri için hepatik arter infüzyonu için ilaç seçimini etkili bir şekilde yönlendirdiğini ve tedavi sonuçlarını iyileştirdiğini göstermektedir. HTCA duyarlılığı, vakaların %93'ünde stabil veya yanıt veren hastalık (CR + PR + NC) ve %55'inde klinik yanıt (CR + PR) ile ilişkiliydi. In vitro duyarlı tümörleri olan hastaların, in vitro dirençli vakalara kıyasla önemli ölçüde daha düşük intrahepatik ilerleme oranları (%57'ye karşı %7, P < 0,05) vardı. Genel olarak, %83 CR + PR + NC'ye ulaştı ve %50 klinik yanıt oranı elde etti. Bu bulgular, HTCA'nın bireyselleştirilmiş bölgesel kemoterapiyi optimize edebileceğini ve etkinliğini artırabileceğini düşündürmektedir.

Kronik pankreatit hastalarında bağışıklık yetkin periferik kan lenfositlerinin dağılım ve fonksiyonel değişiklikleri.

Bu çalışma, kronik pankreatitin bağışıklık fonksiyonunu önemli ölçüde değiştirdiğini; CD4(+) ve CD8(+) alt kümeleri dahil CD3(+) T hücrelerini artırdığını ve bağışıklık uyarısına blastogenik yanıtı azalttığını ortaya koymaktadır. Doğal öldürücü hücreler ve B lenfositler etkilenmemiştir. Dikkat çekici bir şekilde, pankreas başı rezeksiyonundan bir yıl sonra bağışıklık hücresi dağılımı ve fonksiyonu normale dönmüştür. Bu bulgular, pankreatitteki kronik iltihabın bağışıklık yetkinliğini bozduğunu ve inflamatuar odağın cerrahi olarak çıkarılmasının bağışıklık fonksiyonunu geri yükleyebileceğini düşündürmekte ve seçilmiş hastalarda cerrahinin yararlarını vurgulamaktadır.

Siklooksijenaz-2 kronik pankreatitte aşırı ifade edilir.

Bu çalışma, siklooksijenaz-2'nin (COX-2) kronik pankreatitteki rolünü vurgulamakta olup atrofik asiner hücrelerde (%80), hiperplastik duktal hücrelerde (%86) ve adacık hücrelerinde (%97) aşırı ekspresyonunu göstermekte, normal pankreas dokularında ise göstermemektedir. COX-2 aşırı ekspresyonu akut pankreatit atakların sıklığı ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiş olup beşten fazla epizod yaşayan hastalarda daha yüksek seviyelerdedir (p = 0,004). Hastalık süresi, diyabet, alkol kullanımı veya sigara gibi diğer klinik özelliklerle korelasyon gözlenmemiştir. Bu bulgular, COX-2'yi kronik pankreatitte iltihabın anahtar bir aracısı ve hastalığın ilerlemesindeki potansiyel rolü olarak düşündürmektedir.

Kaspaz-1'in inhibisyonu, pankreas karsinoma hücrelerinde hücre ölümüne neden olur ve potansiyel olarak bcl-2 aile proteinlerinin ifade düzeylerini modüle eder.

Bu çalışma, pankreas karsinomu hücrelerinde kaspaz-1'in inhibisyonunun AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 ve Panc-1 dahil çeşitli hücre hatlarında apoptotik olmayan, nekrotik benzeri bir hücre ölümüne neden olduğunu ortaya koymaktadır. Hücre geçirgen bir kaspaz-1 inhibitörü ile tedavi, pro- ve anti-apoptotik proteinler bcl-2 ve bax ekspresyonunu artırırken, bcl-x(L) seviyeleri değişmedi. Bu bulgular, kaspaz-1'in pankreas karsinomundaki anti-apoptotik mekanizmalarda rol oynayabileceğini, tümör hücresi sağkalımına karmaşık katkısını ve terapötik bir hedef olarak potansiyelini vurgulamaktadır.

Kronik pankreatitte hücre dışı matriks proteinlerinin karşılaştırmalı analizi: pankreas başı ve kuyruğu arasındaki farklar.

Bu çalışma, inflamatuar kitle ile kronik pankreatitte (cP) fibrozisin kuyruğa kıyasla pankreas başında daha belirgin olduğunu göstermektedir. Fibrozis seviyeleri, alkol kaynaklı cP'de %64'e karşı %47 ve idiyopatik cP'de %40'a karşı %32'ydi. Kollajen tip IV ve laminin, özellikle duktal epitelde pankreas başında daha güçlü eksprese edilirken, diğer hücre dışı matriks proteinleri (ECMP'ler) bölgeler arasında önemli bir fark göstermedi. Bu bulgular, pankreas başının cP'nin 'tetikleyicisi' olarak hareket ettiğini ve kollajen tip IV ile lamininin lokalize fibrotik ve inflamatuar süreçleri potansiyel olarak yönlendirdiğini düşündürmektedir.

RAW 264.7 makrofaj hücre hattında artmış oksidatif stres kısmen S-nitrosotiyol kaynaklı glutatyon redüktaz inhibisyonu yoluyla aracılık edilir.

Bu çalışma, endojen olarak üretilen veya ekzojen olarak uygulanan nitrik oksitin (NO), makrofaj benzeri RAW 264.7 hücrelerinde S-nitrosotiyol oluşumu yoluyla glutatyon redüktazı (GR) inhibe edebileceğini göstermektedir. Bu inhibisyon, hücresel glutatyon (GSH) seviyelerini azaltır ve artmış süperoksit üretimi ile belirginleşen oksidatif strese yol açar. Bu etkinin özgüllüğü, NO-sentaz inhibitörleri ve hemoglobin varyantları kullanılarak doğrulandı. Bu bulgular, GR'yi S-nitrosotiyollerin kritik bir hedefi olarak tanımlar ve NO'yu makrofajlardaki oksidatif stres düzenlenmesine bağlar.

Düşük serum CD44, CD44v6 ve neopterin seviyeleri, kronik pankreatitte bağışıklık fonksiyon bozukluğunu gösterir.

Bu çalışma, kronik pankreatitin, kontrollere kıyasla CD44, CD44v6 ve neopterinin önemli ölçüde daha düşük serum seviyeleri ve IL-2 reseptör seviyelerinde önemli olmayan bir azalma ile kanıtlanan azalmış bağışıklık aktivitesi ile ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Bu bulgular, alkol kullanımı, sigara veya diyabet gibi immünsupresif faktörlerden bağımsızdır ve kronik inflamatuar sürecin doğrudan bozulmuş T-lenfosit ve makrofaj aktivasyonuna katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Sonuçlar, cerrahi rezeksiyonun bu hastalarda bağışıklık fonksiyonunu geri yüklemeye yardımcı olabileceğini göstermektedir.

Displastik değişiklikler gösteren kronik pankreatitte CD44'ün kırpılma modeli değişmiştir.

Bu çalışma, kronik pankreatitten pankreas kanserine ilerlemede CD44 kırpılma varyantlarının potansiyel rolünü vurgulamaktadır. CD44s tüm pankreas hücrelerinde geniş çapta eksprese edilirken, CD44v6 ekspresyonu duktal hücrelerle sınırlıydı ve normal pankreasa kıyasla kronik pankreatitte aşırı eksprese edilmişti. Pankreas kanserindekine benzeyen değişmiş bir CD44 kırpılma paterni kronik pankreatit vakalarının %12,5'inde gözlendi. Dikkat çekici bir şekilde, bu patern kronik pankreatitten sonra pankreas kanseri geliştiren iki hastada da mevcuttu. Bu bulgular, CD44 varyantlarının erken displastik değişiklikleri temsil edebileceğini ve pankreas tümörijenezinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

İnsan pankreas kanseri hücre hatlarında hücreler arası yapışma molekülü-1'in bazal ekspresyonu ve sitokin indüksiyonu.

Bu çalışma, hücreler arası adhezyon molekülü-1'in (ICAM-1) pankreas kanseri hücre hatlarında değişken olarak eksprese edildiğini ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-?) ve interferon-gama (IFN-?) tarafından önemli ölçüde indüklenebildiğini ortaya koymaktadır. Panc-1 en yüksek bazal ICAM-1 ekspresyonunu gösterirken, PaCa-2 ve AsPC-1 düşük bazal seviyeler sergilemiştir. Uyarıldığında, AsPC-1 dikkat çekici 32 kat artış gösterdi; PMH-3 ve PaCa-2 gibi diğer hatlarda orta düzeyde indüksiyon oldu. Bu bulgular, özellikle inflamatuar uyaranlar altında ICAM-1 aşırı ekspresyonunun, pankreas kanserinin ilerlemesi ve bağışıklık etkileşimlerinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Akut ve kronik pankreatitte bağışıklık hücrelerinin rolü: dostlar düşmana dönüştüğünde.

NOT FOUND

Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve kronik pankreatitten muzdarip hastaların etkilenen dokularında artmış eteno-DNA eklentileri.

Bu çalışma, kronik pankreatit ve inflamatuar barsak hastalığı gibi durumlarda görülen kronik iltihabın, promutajenik eteno-DNA eklentilerinin, özellikle epsilondC ve epsilondA'nın artmış seviyelerine yol açtığını ortaya koymaktadır. Oksidatif stres ve lipid peroksidasyonunun neden olduğu bu eklentiler, iltihaplı dokularda iltihaplı olmayan dokulara kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti; epsilondC seviyeleri özellikle yüksekti. Bu, kronik iltihabın K-ras ve p53 gibi genlerde mutasyonlar yönlendirebilecek DNA hasarı ürettiğini ve bu yüksek riskli durumlarda kanser gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

CD44v6 hücre yüzeyi ekspresyonu, makrofajların ve makrofaj benzeri hücrelerin ortak bir özelliğidir - tümör hücreleri tarafından taklit edilen doğal bir makrofaj ekstravazasyon mekanizmasının ima edilmesi.

Bu çalışma, hem pankreas kanseri hastalarında hem de sağlıklı bireylerde bulunan çözünür CD44standard (sCD44s) ve CD44v6'nın kökenlerini araştırdı. Deneyler, monositlerin ve makrofajların uyarım üzerine bu molekülleri eksprese ettiğini ve salgıladığını, makrofaj farklılaşmış hücrelerin en yüksek seviyeleri gösterdiğini göstermiştir. Bu bulgular, sCD44s ve sCD44v6'nın makrofajlar ve makrofaj benzeri hücrelerle ilişkili genel yapışma molekülleri olduğunu ve bu moleküllerin daha geniş fizyolojik ve patolojik rolleri hakkında bilgiler sunduğunu düşündürmektedir.

Pankreas Kanseri Hastalarının Palyatif Tedavisinde Dendritik Hücre Terapisi. 200 Hastadaki Deneyim

İlerlemelere rağmen pankreas kanserinin medyan sağkalımı kötü olmaya devam etmektedir. Palyatif bakıma ek olarak LANEX-DC® dendritik hücre terapisi ile tedavi edilen 200 hastanın retrospektif analizi umut verici sonuçlar göstermiştir. Medyan sağkalım 9,1 aydı; tedaviye erken başlayan hastalarda (11,8'e karşı 7,9 ay, p=0,009) ve birden fazla döngü alanlarda (17,5'e karşı 7,4 ay, p=0,001) önemli iyileşme görüldü. Genç hastaların (<65 yaş) da daha iyi sonuçları vardı (p=0,004). Terapi iyi tolere edildi ve bu zorlu hastalıkta sağkalımı uzatmak için uygulanabilir bir yaklaşımı düşündürdü.

Pankreasın İnflamatuar ve Kistik Neoplastik Lezyonları İçin Duodenum Koruyucu Subtotal ve Total Pankreas Başı Rezeksiyonları

Subtotal veya total pankreas başı rezeksiyonu gibi sınırlı cerrahi prosedürler, pankreas başının inflamatuar ve iyi huylu neoplastik lezyonları için Whipple prosedürüne etkili alternatifler sunar. Bu teknikler, tam tümör çıkarımı sağlarken ve karsinogenezi önlerken mide, duodenum ve safra kanallarını korur. Whipple rezeksiyonu ile karşılaştırıldığında daha düşük morbidite, daha hızlı iyileşme ve daha iyi yaşam kalitesi ile ilişkilendirilirler ve uygun vakalar için tercih edilen seçenekler haline gelirler.

Pankreas başında kistik neoplastik lezyonlar için duodenum koruyucu total pankreas başı rezeksiyonu

Segmental duodenal rezeksiyonlu duodenum koruyucu pankreas başı rezeksiyonu (DPPHRt), IPMN, MCN ve kistik EN dahil kistik neoplastik pankreas lezyonlarını yönetmek için güvenli ve etkili bir cerrahi seçenektir. Tedavi edilen 15 hasta arasında, gecikmiş mide boşalması ve akut pankreatit gibi komplikasyonlar gözlendi, ancak hastane mortalitesi %0'dı. Bu prosedür sadece onkolojik bütünlüğü sağlamakla kalmaz, aynı zamanda pankreas kanserine karşı önleyici bir strateji olarak da hareket eder ve uzun vadeli faydasını gösterir.

Kronik Pankreatit: Pankreas Başındaki İnflamatuar Kitle — Kronik Pankreatitin Tetikleyicisi

Esasen kronik alkol kötüye kullanımına bağlı kronik pankreatit, ekzokrin pankreası etkiler ve karmaşık patolojik süreçler içerir. Önde gelen teori, hastalığı alkol tüketiminden kaynaklanan protein plak oluşumuna bağlar; bu plaklar pankreas kanallarını tıkar ve kronik iltihaba neden olur. Başka bir hipotez, tekrarlayan akut pankreatit epizotlarından kaynaklandığını, nekroz, fibrozis ve duktal tıkanıklığa neden olduğunu öne sürmektedir. Sigara içmek de önemli bir faktördür ve kireçli kronik pankreatite katkıda bulunur. Bu bilgilere rağmen, kesin nedensel ve patolojik mekanizmalar çözümsüz kalmaktadır.

Sıçanlarda deneysel akut pankreatitte erken ve geç antibiyotik tedavisinin etkisi

Nekrotizan pankreatitin sıçan modelinde, siprofloksasin/metronidazol ve imipenem ile erken ve geç antibiyotik tedavileri pankreas enfeksiyon oranlarını etkili bir şekilde azaltmıştır. Bununla birlikte, ekstrapankreatik enfeksiyonlar yalnızca erken antibiyotik tedavisi ile önemli ölçüde azaldı. Siprofloksasin/metronidazol ayrıca imipenemin aksine bağırsak bakteri sayımlarını azalttı. Bu bulgular, komplikasyonların önlenmesinde erken müdahalenin önemini vurgulamakta ve insan pankreatitinde antibiyotik zamanlamasını ve etkinliğini optimize etmek için daha fazla klinik araştırma gerektirmektedir.

Kronik Pankreatitte ve Sporadik Pankreas Adenokarsinomunda BRCA1'in Azalmış Regülasyonu

Değişmiş BRCA1 ekspresyonu, ancak BRCA2 değil, kronik pankreatit ve sporadik pankreas adenokarsinomunda rol oynamaktadır. BRCA1 ekspresyonu kronik alkolik pankreatit ve pankreas kanserinde önemli ölçüde azalmıştır. Düzenli BRCA1 ekspresyonuna sahip hastalar, azalmış veya olmayan ekspresyonlu olanlara kıyasla daha iyi 1 yıllık sağkalım göstermiştir. Bu bulgular, BRCA1'in pankreas kanserinin ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve prognostik bir belirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürmekte ve kalıtsal olmayan pankreas karsinogenezindeki önemini vurgulamaktadır.

Pankreas Kanserinin Tedavisi: Gerçeklerin Zorluğu

Pankreas adenokarsinomu, cerrahi tekniklerdeki ilerlemelere ve azalmış perioperatif komplikasyonlara rağmen, %3'ün altındaki uzun vadeli sağkalım oranlarıyla en ölümcül gastrointestinal kanser olmaya devam etmektedir. R(0) rezeksiyonundan sonra bile, hastaların çoğu lenf nodları veya sinir pleksusları gibi yerlerde tespit edilmemiş veya çıkarılmamış kanser hücreleri nedeniyle nüks yaşar. Adjuvan kemoterapi veya radyokemoterapi medyan sağkalımı 6-10 ay uzatabilir, ancak önemli uzun vadeli faydalar sağlamamaktadır. Gerçek sağkalım oranları, ilerlemeden bağımsız sağkalım ve yaşam kalitesi değerlendirmeleri gibi iyileştirilmiş çalışma metrikleri, tedavi etkinliğini değerlendirmek için kritik öneme sahiptir. Cerrahi tek küratif seçenek olmaya devam ederken, hastaların yalnızca %10-15'i için uygulanabilirdir ve daha iyi terapötik yaklaşımlara ve potansiyel neoadjuvan protokollere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Beger prosedürü

Adjuvan Bölgesel İnfüzyon Terapisi

Biglikan pankreas kanserinde aşırı ifade edilir ve pankreas kanseri hücre hatlarında G1 durmasına neden olur

Hücre dışı matrisin bir bileşeni olan biglikan (PG-I), pankreas kanserinde aşırı eksprese edilir ve tümör büyümesini inhibe edebilir. PG-I seviyeleri, normal veya kronik pankreatit dokularına kıyasla kanser örneklerinde daha yüksekti. Transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-?), fibroblastlarda ve kanser hücrelerinde PG-I ekspresyonunu uyardı. PG-I, pankreas kanseri hücrelerinde p27'yi artırarak ve siklin A ile PCNA'yı azaltarak, Ras ve ERK sinyallemesini kısmen baskılayarak G1 hücre döngüsü durmasına neden oldu. PG-I, tümör ilerlemesini yavaşlatmak için doğal bir savunma mekanizmasını temsil edebilir.

Anti-ICAM-1 Antikoru, Taurokolat İle İndüklenmiş Deneysel Akut Pankreatitte Asiner Hücre Apoptozunun Geç Başlangıcını ve Erken Nekrozu Modüle Eder

Şiddetli akut pankreatitte (SAP), asiner hücre ölümü başlangıçta nekroz yoluyla gerçekleşir, ardından daha sonraki aşamalarda apoptoz gelir. Bir sıçan modelinde nekroz, pankreatit indüksiyonundan hemen sonra başladı; 6 saat içinde yaygın parankimal hasar ve nötrofil infiltrasyonu, TNF-? mRNA yukarı regülasyonu ile birlikte gözlendi. Apoptoz erken dönemde nadirdi ancak 24 saat sonra önemli ölçüde arttı. Anti-ICAM-1 ön tedavisi, nötrofil infiltrasyonunu, TNF-? ekspresyonunu ve nekrozu azaltırken apoptozu bastırdı. Nötrofiller, TNF-? aracılığıyla SAP'deki hem nekroz hem de apoptoza katkıda bulunuyor gibi görünmektedir.

Kronik Pankreatitte Kaspaz-1'in (İnterlökin-1? Dönüştürme Enzimi) Aşırı Ekspresyonu ve Apoptoz ve Proliferasyondaki Katılımı

Daha önce interlökin-1beta dönüştürme enzimi olarak adlandırılan kaspaz-1, kaspazlar adı verilen sistein proteazlar grubunun ilk tanımlanan üyesiydi. Kaspazların apoptozda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir, ancak son gözlemler kaspaz-1'in hücresel proliferasyonda da rol oynayabileceğini göstermiştir. 38 kronik pankreatit dokusunda, pankreas karsinomu olan hastalardan altı pankreatit dokusunda ve dokuz normal pankreas dokusunda kaspaz-1 ekspresyonunu immünohistokimya ile araştırdık. İmmünohistokimyasal bulguları doğrulamak için Western blot analizi kullanıldı. Kronik pankreatitte kaspaz-1'in açık ifadesini bulduk, ancak normal pankreas dokularında bulmadık. İlginç bir şekilde, kaspaz-1 ekspresyonunu üç farklı morfolojik bölmede bulduk: (i) atrofik asiner hücrelerde (35'te 31; %89), (ii) duktal kökenli çoğalan hücrelerde (38'de 33; %87) ve (iii) tübüler yapılar oluşturmak üzere yeniden farklılaşan asiner hücrelerde (31'de 26; %83). Bu immünohistokimyasal bulgular, dokuların %85'inde kaspaz-1 ekspresyonunu gösteren Western blot analizi ile doğrulandı. İncelenen klinikopatolojik özelliklerden herhangi biri ile kronik pankreatitteki kaspaz-1 ekspresyonu arasında korelasyon bulunmadı. Sonuç olarak, kaspaz-1 ekspresyonu kronik pankreatitte sık görülen bir olaydır ve dağılım paterni bu proteazın iki fonksiyonunu yansıtabilir: bir yandan atrofik asiner hücrelerdeki apoptotik yoldaki katılımı ve diğer yandan çoğalan kanal hücrelerindeki proliferasyon ve farklılaşmadaki rolü.

Y kromozomu kaybı pankreas kanserinde sık görülen bir kromozomal dengesizliktir ve kronik pankreatite ayırt edilmesine olanak tanır

Pankreas kanserinde genomik değişikliklerin tanımlanması için yapılan bir çalışmada, temsili fark analizi kullanıldı ve pankreas adenokarsinomlu erkek bir hastanın ksenogrefte tümör DNA'sında Y kromozomunda silinmiş 2 farklı parçanın izolasyonuna yol açtı. Y kromozomal materyal kaybı, Y kromozomu boyunca dağılmış 5 dizi etiketli alanın (STS) PCR amplifikasyonu kullanılarak erkek kökenli 11 pankreas kanseri hücre hattında daha da incelendi; 8/11 hücre hattı Y kromozomunun tamamen kaybını sergiledi ve 3'ünde silinmeler vardı. Y kromozomunun yerinde durumunu incelemek için, pankreas karsinomu (n=7) ve kronik pankreatit (n=7) dokularından parafin kesitlerde interfaz FISH analizi yapıldı ve erkek pankreas kanseri hastalarından elde edilen 6 ksenograft tümörde Y-kromozomal STS-belirteçlerinin kaybı incelendi. Bu analiz, Y kromozomu kaybının birincil pankreas tümörü hücrelerinde in vivo olarak meydana geldiğini, oysa Y kromozomunun kronik pankreatitte sağlam olduğunu ortaya koydu. Verilerimiz, Y kaybının erkek pankreas tümörlerinde meydana gelen sık bir olay olduğunu düşündürmektedir. Y kromozomu kaybının fonksiyonel bir anlamı olduğuna dair kanıt olmamasına rağmen, bu, kronik pankreatit gibi malign ve iyi huylu bir durum arasında etkili bir şekilde ayrım yapar. Böylece, bu genetik değişiklik tanısal kullanımda olabilir. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

İnsan akut pankreatitinde inflamatuar mediatörler: klinik ve patofizyolojik çıkarımlar

Akut pankreatitte dolaşımdaki ve lokal sitokin konsantrasyonları, pankreas iltihabı ve organ disfonksiyonu arasındaki zaman seyri ve ilişki büyük ölçüde bilinmemektedir. Prospektif bir klinik çalışmada, pro-inflamatuar sitokinler interlökin (IL)-1 beta, IL-6 ve IL-8, anti-inflamatuar sitokin IL-10, interlökin 1 beta reseptör antagonisti (IL-1RA) ve çözünür IL-2 reseptörünü (sIL-2R) ölçtük ve bulgularımızı akut pankreatitteki organ ve sistemik komplikasyonlarla ilişkilendirdik. Semptomların başlamasından sonraki 72 saat içinde başvuran akut pankreatitli 51 hastada, bu parametreler yedi gün boyunca günlük olarak ölçüldü. Ayrıca asit ve küçük kesedeki 33 aspirat da ölçüldü. On altı hastada hafif akut pankreatit (AP) ve 35'inde şiddetli AP vardı (Atlanta sınıflandırması); 18 hasta tedavi gerektiren sistemik komplikasyonlar geliştirdi. Tüm mediatörler AP'de arttı. Uzak organ yetmezliği olan hastalarda sIL-2R, IL-10 ve IL-6 önemli ölçüde yüksekti. Şiddetli AP ve pulmoner yetmezlikte IL-1 beta/IL-1RA dengesizliği bulundu. Zirve serum sIL-2R ölümcül sonucu öngördü ve IL-1RA şiddetin erken bir belirteciydi. IL-6, pulmoner yetmezlik için en iyi prognostik parametreydi. Sonuçlarımız, şiddetli vakalarda olası bir IL-1 beta-IL-1RA dengesizliği ile lokal mediatör salınımının, pro- ve anti-inflamatuar mediatörlerin sistemik görünümünü takip ettiğini düşündürmektedir. Komplike AP'deki lokal ve sistemik mediatörlerin paterni, şiddetli AP'deki uzak organ komplikasyonlarında sistemik lenfosit aktivasyonu (lokal mediatör salınımı ile tetiklenen) için bir rol olduğunu düşündürmektedir.

Glutatyon tükenmesi, pankreas kanseri hücrelerinde hücre büyüme inhibisyonuna ve artmış apoptoza neden olur

Son çalışmalar, çeşitli tümörlerin radikal temizleyici glutatyonun (GSH) artmış seviyelerini ifade ettiğini göstermiştir. Ayrıca GSH'nin hücre proliferasyonunda ve tümör direncinde önemli bir rol oynadığını iddia etmek için gerekçeler vardır. Bu çalışmada, pankreas adenokarsinomu hücre hattı AsPC-1'de hücre büyümesi ile GSH seviyeleri arasındaki ilişkiyi ve GSH'nin tümörün kemoterapiye direncindeki önemini araştırdık. AsPC-1'de hücre büyümesi, transforme edici büyüme faktörü-alfa (TGF-alfa) veya fetal dana serumu (FCS) ile başlatıldı. Daha sonra hücre döngüsü, hücre proliferasyonu ve hücresel GSH içeriği, butyonin sülfoksimin (BSO) varlığında veya yokluğunda farklı zamanlarda analiz edildi. GSH'nin kemoterapi kaynaklı apoptoz üzerindeki etkisi, BSO varlığında veya yokluğunda 5-florourasil veya melfalan kullanılarak incelendi. Son olarak, 15 pankreas tümör örneğinin GSH içeriğini 10 normal pankreas doku örneği ile karşılaştırdık. Pankreas dokularındaki GSH analizi, kanserli dokulardaki artmış GSH seviyelerini normal dokulara kıyasla gösterdi (17,5 +/- 2,3 vs. 8.8 +/- 1,4 nmol/mg protein; P < 0,004). AsPC-1'in TGF-alfa veya FCS ile inkübasyonu, hücre proliferasyonu ve hücre döngüsü aktivitesiyle sonuçlandı, oysa GSH içeriği değişmedi. GSH-tüketilmiş hücrelerin TGF-alfa ile inkübasyonu hücre büyümesini uyarmadı. Ayrıca, GSH-tüketimi, melfalandan sonra artmış apoptoz oranına (%6,3 +/- 0,3 vs. %11,2 +/- 0,3; P < 0,001) neden oldu, ancak 5-florourasil tedavisinden sonra değil. Bir araya getirildiğinde, sonuçlarımız pankreas karsinomunda artmış GSH seviyelerini ve GSH'nin AsPC-1 hücrelerinin proliferasyonu ve direncindeki temel rolünü göstermektedir. Bu nedenle, GSH-tüketimi pankreas karsinomunda adjuvan tedavinin etkinliğini iyileştirebilir.

İnsan akut pankreatitinde çoklu organ yetmezliği artmış yerel ve sistemik inflamatuar mediatörlerle ilişkilidir

Kanser hücrelerinin makrofaj istilasını taklit ederek metastaz ve istilası için olası bir mekanizma

Akut Pankreatitte Enfekte Nekroz Tahmininde Prokalsitoninin Klinik Değeri

Amaç: Pankreas nekrozunun enfeksiyonu (IN), akut pankreatitte (AP) yönetim ve sonuç üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Şu anda rehberlikli ince iğne aspirasyonu (FNA) IN'in doğru tanısı için tek araçtır. Kalsitoninin 116 amino asit pro-peptidi olan prokalsitonin (PCT), sepsis hastalarında yüksek konsantrasyonlarda bulunmuştur. Bu çalışmada, AP'de IN'i öngörmek için serum PCT'nin klinik değerini analiz ettik ve sonuçları rehberlikli FNA ile karşılaştırdık. Tasarım: Klinik çalışma. Ortam: Almanya Ulm Üniversitesi Genel Cerrahi ve Klinik Kimya/Patobiyokimya Bölümleri arasında işbirlikçi bir çalışma. Hastalar: Bu çalışmaya AP'li 61 hasta dahil edildi ve morfolojik ve bakteriyolojik verilere göre üç gruba ayrıldı: I. Ödematöz pankreatit (AIP) olan 22 hasta, II. Steril nekroz (SN) olan 18 hasta, III. IN olan 21 hasta. Ölçümler ve Sonuçlar: 14 günlük bir gözlem süresi boyunca PCT immunoluminometri ile ölçüldü, CRP lazernefelometri ile rutin olarak belirlendi. IN'li hastalarda genel PCT konsantrasyonları, SN'li olanlardan önemli ölçüde daha yüksekti, oysa CRP seviyeleri her iki grupta da farklı değildi. Buna karşılık, AIP'li hastalarda her iki parametrenin sadece düşük konsantrasyonları bulundu. ROC analizi ile IN veya devam eden pankreas sepsisini öngörmek için en iyi PCT eşik seviyesi S 1,8 ng/ml'de elde edildi. Bu eşik en az iki ardışık gün ulaşılırsa, IN %95 duyarlılık, %88 özgüllük ve %90 doğruluk ile öngörülebilir. Rehberlikli FNA, SN'den IN'i ayırt etmede sırasıyla %91, %79 ve %84 duyarlılık, özgüllük ve doğruluk elde etti. IN'in cerrahi tedavisinden sonra medyan PCT değerleri, olaysız postoperatif seyir gösterenlere (n = 7) kıyasla devam eden pankreas sepsisi olan hastalarda (n = 12) önemli ölçüde daha yüksek olmaya devam etti. Sonuçlarımız, serum PCT izlemenin AP'de IN'i öngörmek ve ayrıca cerrahi debridman sonrası devam eden septik komplikasyonları olan hastaları seçmek için invaziv olmayan ve doğru bir yöntem olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.

Vater ampullası tümörü: 171 ardışık tedavi edilen hastada lokal veya radikal rezeksiyon deneyimi

Bu çalışma, lokal ve radikal onkolojik rezeksiyonu karşılaştırarak, papilla tümörlerinin rezeksiyonu sonrası sağkalımı belirleyen onkolojik faktörleri prospektif olarak değerlendirmek için tasarlandı. Ampulün malign lezyonlarında T ve N evrelerinin hastanın uzun vadeli sonucunun ana belirleyicileri olduğunu varsaydık. Papilla adenomlarında malign lezyonların sıklığı yaklaşık %26'dır. Ampulün villöz adenomu premalign bir lezyon olarak kabul edilir. İyi huylu adenom için lokal eksizyon ve malign lezyonlar için pankreatoduodenektomi önerilmiştir. 1 Ocak 1982'den 30 Haziran 1997'ye kadar, Vater ampulü tümörü olan 171 hasta cerrahi olarak tedavi edildi. Demografikler, intraoperatif faktörler, tümör patolojik bulguları ve postoperatif kısa ve uzun vadeli takip verileri prospektif olarak belgelendi. Hastaların 45'inde papilla adenomu ve 126'sında ampulün malign lezyonları vardı. Adenomlu 45 hastanın 40'ında lokal rezeksiyon yapıldı. Malign lezyonlu 126 hastanın 98'inde radikal Kausch-Whipple rezeksiyonu veya pilor koruyucu pankreatoduodenektomi kullanıldı. İyi huylu adenomlu hastalardan 40'ında lokal rezeksiyon ve 5'inde pilor koruyucu pankreas başı rezeksiyonu yapıldı, hastane mortalitesi %0 idi. 35 hastadan 30'unda villöz adenom vardı, 30'dan 9'unda (%30) şiddetli displazi vardı. Malign lezyonlu 126 hastadan 98'inde parsiyel pankreatoduodenektomi ve 10'unda ampullektomi yapıldı; rezeksiyon yapılan hastalar için genel hastane mortalitesi %3,1 idi. 98 hastanın 78'inde R0 rezeksiyonu vardı. Rezeksiyon yapılan tüm hastalar için 5 yıllık sağkalım olasılığı kanser evre I için %84, evre II için %70 ve evre III için %27 idi. Villöz adenom ve in situ karsinomlu 8 hastada ve adenom içinde kanseri olan 10 hastada, lokal lenf nodu diseksiyonu ile ampullektomi yapıldı. Villöz adenom ve pT1 N0 evresinde karsinom olan 4 hastada R0 rezeksiyonu yapıldı ve kanserin iyileşmesine yol açtı. Çok değişkenli regresyon analizine dayanarak, ampul kanserinin onkolojik rezeksiyonundan sonraki prognoz lenf nodu metastazının yokluğu (P<.05), pankreas başı dokusuna infiltrasyonun yokluğu (P<.05) ve R0 rezeksiyonunun uygulanması ile belirlenir. Ampulün villöz adenomlu hastalarda ampullektomi yeterli bir cerrahi tedaviydi. pTis ve pT1 N0 M0, G1 veya G2 evrelerinde düşük riskli kanseri olan hastalarda, lokal lenf nodu diseksiyonu dahil ampullektomi ile lokal rezeksiyon haklıdır. Pilor koruyucu parsiyel pankreatoduodenektomi veya Kausch-Whipple rezeksiyonu aracılığıyla ampul kanserinin onkolojik rezeksiyonu tercih edilen cerrahi prosedürdür; R0 rezeksiyonu yapılan hastalarda 3 ve 5 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %72 ve %52 idi.

İnsan pankreas tümörü biyopsilerinin damarlarında endotelden türetilmiş nitrik oksit sentazı izoform 3'ün aşırı ekspresyonu

Hücresel nitrik oksit (NO) sentezi, NO'nun anatomik bölgelerde sitoprotektif mi yoksa sitotoksik mi etkiler göstereceğini belirler; bu nedenle tümör gelişimi veya yıkımında rol oynayabilecek olası NO sentaz izoformlarının tümör dokusunda ve tümör hücre hatlarında tanımlanması önemlidir. İnsan pankreas adenokarsinomu hücre hatlarının (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) sitokinlerle inkübasyonu, NOS2 izoformunun varlığına işaret eden artmış NO oluşumuyla sonuçlanmıştır. Bu bulgu ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ve Western blot analizi ile doğrulanmıştır. Ayrıca, normal ve pankreas tümörü biyopsilerinde endotel kaynaklı NOS izoform 3'ün varlığını RT-PCR analizi ve immünohistokimya ile belirledik. NOS3, tümör dokusunun damar yapısında belirgin şekilde aşırı eksprese edilmiştir. Tümör biyopsilerinin RT-PCR analizi vakaların %60'ında NOS izoform 2 mRNA'sını saptamış, ancak Western blot analizi veya immünohistokimya bu izoform için negatif bulunmuştur. Dikkat çekici olarak, pankreas tümörü hücre hatlarında ve tümör biyopsilerinde NOS enzim aktivitesi EGTA tarafından sırasıyla yaklaşık %30 ve %65 oranında inhibe edilmiştir. Sonuçlarımız, pankreas adenokarsinomlarında artmış endotel kaynaklı NOS izoform 3 ekspresyonunun kan akışını düzenlediğini ve bu nedenle insan pankreas tümörlerinin vaskülarizasyonu ve neovaskülarizasyonunda rol oynadığını düşündürmektedir.

İnterlökin 1?-dönüştürme Enzimi (Kaspaz-1) Pankreas Adenokarsinomunda Aşırı İfade Edilir

İnsan pankreas adenokarsinomlarında interlökin 1 beta dönüştürücü enzim (ICE; kaspaz-1) ekspresyonunu araştırdık. İmmünohistokimya ve Western blot analizleri, ICE'nin tümör hücrelerinde sırasıyla %71 ve %80 oranında aşırı eksprese edildiğini ortaya koymuştur. Ayrıca mRNA düzeyinde, ICE mRNA'sı normal pankreas dokusuyla kıyaslandığında vakaların %45'inde aşırı eksprese edilmiştir. İlginç olarak, tümör hücrelerindeki ICE aşırı ekspresyonu, insan pankreas karsinomunda hücre döngüsü ilerleyişi ve çoğalmada yer alan siklin D1, epidermal büyüme faktörü ve epidermal büyüme faktörü reseptörünün aşırı ekspresyonuyla anlamlı biçimde korelasyon göstermiştir (sırasıyla P < 0.0005, P < 0.05 ve P < 0.002). Bu, insan karsinomlarında ICE ekspresyonuna ilişkin ilk rapordur; bununla birlikte, bu yakın korelasyonların altında yatan kesin mekanizma daha ileri araştırma gerektirmektedir.

Pankreasın kistik tümörleri: Tanısal doğruluk, patolojik gözlemler ve cerrahi sonuçlar

Pankreasın kistik neoplazmları primer pankreas lezyonlarının yalnızca %1'ini oluşturur. Ancak bu tümörlere sahip hastalara giderek daha sık tanı konulmaktadır. Bugüne dek pankreasın benign kistik tümörlerinin tedavisinde cerrahi dışı yönetim yerleşik bir tedavi biçimi olarak kabul görmemektedir. 1987 ile 1996 yılları arasında seröz ve müsinöz kistadenom ile bunların malign muadilleri olan seröz ve müsinöz kistadenokarsinomlu 51 hasta tedavi ettik. Hastaların %85'i semptom göstermiştir. Bilgisayarlı tomografi ve endoskopik kolanjiopankreatografi (ERCP) en hassas tanısal tekniklerdi; ancak seröz kistadenomlu üç hastada ve seröz kistadenokarsinomlu bir hastada ERCP bulguları tamamen normaldi. Bir hasta dışında tüm hastalarda tümör rezeke edilmiştir. Perioperatif mortalite görülmemiştir. Hastaneden taburcu olduktan sonra benign tümörleri rezeke edilen tüm hastalar hâlâ yaşamaktadır; ancak müsinöz kistadenokarsinomda medyan 6 yıllık takipten sonra geç mortalite %36 olmuştur. Seröz kistik tümörlerde bile cerrahi rezeksiyon önerilir; çünkü semptomlar gelişebilir ve seröz kistadenokarsinoma malign dönüşüm mümkündür.

İnsan pankreas karsinomunda moleküler değişikliklerin prognostik önemi – bir immünohistolojik çalışma

Arka plan: Son on yılda pankreas karsinomları için çok sayıda moleküler değişiklik tanımlanmıştır. Ancak bu değişikliklerin klinik ve prognostik değeri tartışmalı olmaya devam etmektedir. Yöntem: Pankreas adenokarsinomu tanılı 82 olguda immünohistokimyasal bir çalışma yapıldı. Spesifik antikorlar kullanılarak EGF, EGF reseptörü, cERB-B2, p53, p21CIP1, siklin-D1, BCL-2, CD95 ve KI67 ekspresyonları değerlendirildi. Sonuçlar: Farklı moleküllerin aşırı ekspresyonu pankreas karsinomlarının %44-69'unda tespit edildi. Klinik-patolojik özellikler açısından, p53 pozitifliği ilerlemiş ve diferansiye olmamış tümörlerde daha sık (P<0.05), EGF aşırı ekspresyonu ilerlemiş tümörlerde anlamlı ölçüde daha sık (P<0.05) ve CD95 aşırı ekspresyonu diferansiye olmamış tümörlerde daha fazla (P<0.05) gözlendi. Siklin-D1 dışında test edilen hiçbir molekülün prognostik önemi bulunmadı. Tümörleri siklin-D1 eksprese eden hastalar, siklin-D1 negatif tümörü olan hastalara göre anlamlı biçimde daha kısa yaşadı. Ancak aynı tümör evresi veya tümör derecesine sahip hastaların alt grup analizlerinde, siklin-D1 ekspresyonunun bile prognostik önemi olmadığı görüldü. Sonuç: Bu sonuçlar, burada test edilen moleküllerin prognostik öneminin düşük olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, pankreas karsinomunun tümörijenezi ve tümör biyolojisi açısından moleküler değişikliklerin belirlenmesi pankreas kanseri hakkında önemli bilgiler sağlayabilir.

Kronik Pankreatitte Kodon 12'deki K-Ras Mutasyonları Nadir Olaylardır

K-ras geninin kodon 12'de aktivasyonunun, pankreas kanserinin çok aşamalı patogenezinde erken bir genetik olay olduğu düşünülmektedir. Kronik pankreatitli bireylerde pankreas kanseri riski anlamlı biçimde yükseldiğinden, bu çalışmanın amacı kronik pankreatitte K-ras mutasyonlarının sıklığını belirlemekti. Kronik pankreatitli 60 hastadan ve histolojik olarak doğrulanmış pankreas karsinomu tanılı 11 hastadan intraoperatif olarak rezeke edilen dokulardan elde edilen pankreas DNA'sı, PCR amplifikasyonu ve kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizm analizi ile değerlendirildi. Kronik pankreatitin 60 örneğinin hiçbirinde iki bağımsız PCR testi kullanılarak K-ras mutasyonu saptanmadı. Pankreas karsinomlu 11 hastanın 5'inde kodon 12'de K-ras mutasyonları saptandı. Bu veriler, K-ras mutasyonlarının kronik pankreatitte nadir olaylar olduğunu göstermektedir. Alternatif olarak, K-ras mutasyonlarının ortaya çıkışı ile malign dönüşüm arasındaki zaman aralığının oldukça kısa olması da mümkündür.

Akut pankreatitte enfekte nekroz tahmininde prokalsitonin ve interlökin 8'in potansiyel rolü

Pankreatik nekrozun enfekte olması, akut pankreatitin klinik seyri, yönetimi ve sonucu üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Günümüzde kılavuzluk eşliğinde ince iğne aspirasyonu, enfekte nekrozun erken ve doğru tanısı için tek yöntemdir. Kalsitoninin 116 amino asitlik propeptidi olan prokalsitonin (PCT) ve güçlü bir nötrofil aktive edici sitokin olan interlökin 8 (IL-8), şiddetli inflamasyon ve sepsisin belirteçleridir. Akut pankreatitte enfekte nekrozu öngörmeye yönelik biyokimyasal parametreler olarak PCT ve IL-8'in klinik değerini analiz etmek. Akut pankreatitli 50 hasta bu prospektif çalışmaya dahil edildi ve morfolojik ve bakteriyolojik bulgulara göre üç gruba ayrıldı: ödematöz pankreatitli 18 hasta (grup I), steril nekrozlu 14 hasta (grup II) ve semptomların başlamasından medyan 13,5 gün sonra enfekte nekroz geliştiren 18 hasta (grup III). Kabulden sonra iki hafta boyunca günlük serum örnekleri alındı. PCT ve IL-8 konsantrasyonları kemilüminesans immün testler ile ölçüldü (üst referans aralığı PCT için 0,5 ng/ml ve IL-8 için 70 pg/ml). Rutin parametre C-reaktif protein, lazer nefelometrisi ile belirlendi (üst referans aralığı 10 mg/l). Gözlem süresi boyunca enfekte nekrozlu hastalarda PCT ve IL-8 medyan konsantrasyonları, steril nekrozlu hastalara göre anlamlı olarak daha yüksekti; buna karşılık C-reaktif proteinde fark yoktu. Ödematöz pankreatitte üç parametrenin genel medyan konsantrasyonları düşüktü. Alıcı işletim karakteristikleri ile enfekte nekroz veya kalıcı pankreatik sepsisi öngörmek için en iyi kesme değerleri PCT için 1,8 ng/ml ve IL-8 için 112 pg/ml olarak belirlendi. Bu kesme değerlerine en az iki gün boyunca ulaşılırsa, enfekte nekrozun öngörülmesi için duyarlılık, özgüllük ve doğruluk PCT için %94, %91 ve %92; IL-8 için ise sırasıyla %72, %75 ve %74 idi. Enfekte nekrozun cerrahi tedavisinden sonra, kalıcı pankreatik sepsisi olan hastalarda (n = 11) medyan PCT ve IL-8 değerleri, sorunsuz postoperatif seyir gösterenlere (n = 7) kıyasla anlamlı biçimde yüksek kalmıştır. Enfekte nekroz ile steril nekroz arasında preoperatif ayırt etmek için nekrotizan pankreatitli 24 hastada kılavuzluk eşliğinde ince iğne aspirasyonu yapıldı ve tanısal doğruluk PCT için %87, IL-8 için %68 iken bu yöntemde %84'e ulaştı. Akut pankreatitin etiyolojisi veya nekrozun boyutu ile PCT veya IL-8 arasında korelasyon bulunmadı. PCT ve IL-8, akut pankreatitli hastalarda enfekte nekrozda ve bununla ilişkili sistemik komplikasyonlarda yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır. PCT'nin seyri, enfekte nekrozun varlığı ile en yakın korelasyonu göstermektedir. Serum PCT izlemi, enfekte nekrozun invaziv olmayan ve doğru bir şekilde öngörülmesinin yanı sıra cerrahi debridman sonrası kalıcı septik komplikasyonları olan hastaların seçilmesi için potansiyel yeni bir belirteçtir.

Düşük serum çözünür CD44 varyant 6 seviyeleri pankreas karsinomu hastalarında kötü prognozla önemli ölçüde ilişkilidir

Varyant CD44 splays ürünleri, özellikle CD44 varyant 6 (CD44v6), aktive lenfositlerde ve tümör hücrelerinde eksprese edilir. CD44 standart (CD44s) ve CD44v6'nın çözünür formları normal bireylerin serumunda bulunur. Bu çalışmanın amacı, pankreas karsinomlu hastalarda çözünür CD44s ve CD44v6'nın konsantrasyonlarını ve prognostik potansiyelini değerlendirmekti. Serum CD44s ve CD44v6 düzeyleri, enzim bağlı immünosorbent analiz ile nicel olarak belirlendi. CD44v6 izoformlarının moleküler kütlesi, immünopresipitasyon ve Western blot analizi ile belirlendi. CD44 mRNA'ları, ekson spesifik analizin izlediği ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile analiz edildi. Pankreas karsinomlu hastalarda hem serum CD44s hem de serum CD44v6 anlamlı biçimde azalmıştı (n = 93, P < 0.001 ve P < 0.00005). CD44v6 serum konsantrasyonları 100 ng/mL'nin altında olan gruptaki medyan sağkalım, 100 ng/mL'nin üzerinde serum konsantrasyonları olan gruba kıyasla anlamlı biçimde azalmıştı (6,7'ye karşı 15,1 ay, P < 0.0005). Pankreas karsinomu hastalarının serumlarında saptanan çözünür CD44v6 (sCD44v6) içeren izoformlar, forbol miristat asetat ile aktive edilmiş lenfositlerin süpernatanında saptanan sCD44v6 izoformlarıyla kıyaslanabilir moleküler kütlelere sahipken, pankreas karsinomu hücre hatlarının süpernatanında saptanan sCD44v6 izoformları daha yüksek moleküler kütleler gösterdi. Bu sonuçlar, serum CD44v6'nın pankreas karsinomu hastalarında anlamlı biçimde azaldığını ve bu hastalıklı hastalar için iyi bir prognostik belirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.

Pankreas kanserinde palyatif ve adjuvan bölgesel kemoterapi

Pankreas kanserli hastaların (pts) kötü prognozunu iyileştirmek için rezeke edilemeyen (UICC III, 17 hasta; UICC IV, 15 hasta—grup 1) 32 hasta ile rezeke edilmiş (UICC I, 1 hasta; UICC II, 3 hasta; UICC III, 16 hasta—grup 2) 20 pankreas kanserli hastayı palyatif (grup I) ve adjuvan postoperatif (grup II) çölyak eksen intraarteriyel siklik infüzyonlarla (CAI) tedavi ettik. CAI; 1. günde mitoksantron 10 mg/m2, 2-4. günlerde folinik asit 170 mg/m2 ve 5-FU 600 mg/m2 ile 5. günde cis-platin 60 mg/m2'den oluşuyordu ve 11'e kadar (grup I) veya altı (grup II) siklusa kadar uygulandı. Toplam 211 siklusta WHO III düzeyinde toksisiteler %0-6, WHO IV düzeyinde ise %0 oranında meydana geldi. Kurum içi tarihsel kontrollerle karşılaştırıldığında (tedavi edilen vs. kontroller) medyan sağkalım süreleri, grup I hastalarda UICC III'te 12'ye karşı 4,8 ay (P < 0.006) ve UICC IV'te 4'e karşı 2,9 ay (P < 0.05) idi; grup II'de ise 21'e karşı 9,3 aydı (P < 0.0003). Hepatik hastalık ilerleyişinin CAI ile baskılandığı görülmüş olup bu yöntem, rezeke edilemeyen ve rezeke edilmiş pankreas kanserinde palyatif ve adjuvan tedavi için de etkili görünmektedir.

Pankreas karsinomunda glikoz taşıyıcı 1'in aşırı ekspresyonu ve artmış FDG alımı

Artmış glikoliz, malign olarak dönüşüme uğramış fenotipin karakteristik bir metabolik özelliğidir. Virüsler veya aktive onkogenlerle dönüşüme uğramış kültür hücrelerinde artmış glikolitik metabolizma, glukoz taşıyıcı 1 (Glut-1) ve temel düzenleyici glikolitik enzimlerin aşırı ekspresyonuyla aracılanır. Solid insan malign tümörlerinde artmış glukoz metabolizmasının glukoz metabolizmasının temel düzenleyici proteinlerinin aşırı ekspresyonuyla ilişkili olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. Bu nedenle, insan pankreas karsinomu (PC) ve kronik kitle oluşturan pankreatitte (MFP) Glut-1 ekspresyonunu ve 2-florodeoksiglukoz (FDG) ve PET ile değerlendirilen glukoz alımını inceledik. Glukoz alımı, PC'li 12 hastada ve MFP'li 15 hastada açlık durumunda FDG ve PET ile ölçüldü. FDG'nin standartlaştırılmış alım değeri (SUV), kanser dokusunda veya MFP'de doku glukoz kullanımının global nicel bir ölçüsü olarak belirlendi. Glut-1 ve Glut-4 ekspresyonu, cerrahi olarak çıkarılan kanser veya MFP dokusundan Northern analizi veya yarı nicel ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile analiz edildi. Seçici Glut-1 yukarı regülasyonunun bir göstergesi olarak Glut-1 ve Glut-4 transkriptlerinin sayım oranı kullanıldı. Kanser ve MFP'li hastalarda FDG'nin SUV değerleri sırasıyla 2,98 +/- 1,23 ve 1,25 +/- 0,51 idi (p < 0.01). Northern analizi, kanserli beş hastanın dördünde yoğun Glut-1 ekspresyonu gösterirken, test edilen MFP'li beş hastanın hiçbirinde göstermedi. PC'de Glut-1 ve Glut-4 transkriptleri ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak sırasıyla beş hastadan beşinde ve on hastadan üçünde saptanırken, MFP'de Glut-1 beş hastadan birinde ve Glut-4 beş hastanın tümünde saptandı. Glut-1/Glut-4 transkript oranları, kanserli hastalarda 6,17 +/- 1,27 ve MFP'li hastalarda 0,42 +/- 0,12 idi. Kanserli sekiz hastada ortalama Glut-1 konsantrasyonu 1,71 nmol Glut-1 mRNA/mikrog mRNA (aralık, 0,0446-9,43) ve MFP'li 13 hastada 0,15 (aralık, 0-1,55) idi (p < 0.05). Pankreas kanserinde glukoz kullanımının eş zamanlı artışı ve Glut-1 mRNA'nın seçici aşırı ekspresyonu ancak MFP'de olmaması, insan pankreas kanserinde Glut-1 geninin yapısal aktivasyonu veya Glut-1 mRNA'nın azalmış yıkımı olduğunu düşündürdü. Bu bulgular, FDG ve PET ile pankreas kanserinin erken saptanması için bir potansiyel anlamına gelebilir ve antikanser tedavi için yeni hedefler tanımlayabilir.

Ekzojen nitrik oksit yaşlı insan fibroblastlarında çoğalma oranlarını artırır, endojen olanı artırmaz

Yaşlanmış insan fibroblastlarında (WI38) hücre proliferasyon hızları ve hücre döngüsü düzenlenmesi üzerinde endojen olarak üretilen ve ekzojen olarak uygulanan nitrik oksidin (NO) etkilerini araştırdık. İndüklenebilir nitrik oksit sentazın tümör nekroz faktörü-alfa, interferon-gama ve interlökin-1 beta tarafından indüklenmesi, hücre proliferasyonunu inhibe etmiş ve G1 durmasına yol açmıştır. Bu etkiler N(G)-monometil-arginin (NMA) ile kısmen geri dönüşümlü olmuştur. NO vericileri sodyum nitroprussid (SNP) veya S-nitroso-N-asetilpenisilamin (SNAP) eklenmesi, hücre proliferasyon hızlarını ve S/G2 fraksiyonunu artırmıştır. Bu durum, insan fibroblastlarında hücre döngüsü düzenlenmesi ve hücre proliferasyonunda NO'nun, NO üretim biçimine ve kullanılan kültür koşullarına bağımlı işlevsel bir rolüne işaret etmektedir.

Normal Pankreasla Karşılaştırıldığında Pankreas Adenokarsinomunda Hücreler Arası Adhezyon Molekülü-1'in (ICAM-1) Aşırı Ekspresyonu

Pankreasta henüz iyi anlaşılamamış olan hücrelerarası adhezyon moleküllerinin (ICAM'lar) rolünü aydınlatmak için pankreas adenokarsinomu ve normal pankreasta ICAM-1'in lokalizasyonunu ve ekspresyonunu immünohistokimya ve in situ hibridizasyon (ISH) ile araştırdık. ICAM-2 ve ICAM-3'ün lokalizasyonları da immünohistokimya ile incelendi. Normal pankreasta asiner hücreler, duktal epitel hücreleri ve Langerhans adacık hücreleri anti-ICAM-1, anti-ICAM-2 ve anti-ICAM-3 antikorları ile boyanmadı. Bu hücreler ICAM-1 mRNA ekspresyonu göstermedi. Öte yandan, karsinoma hücrelerinin değişen yüzdeleri anti-ICAM-1 antikorları ile boyandı; anti-ICAM-2 ve anti-ICAM-3 antikorları ile ise hiçbir karsinoma hücresi boyanmadı. Karsinoma hücrelerinde ICAM-1 mRNA ekspresyonu da gözlendi ve ICAM-1 mRNA ekspresyonu ICAM-1 proteininin lokalizasyonu ile ilişkiliydi. Bu sonuçlar, pankreas adenokarsinomu hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonunun yukarı regüle edildiğini ve ICAM-1'in pankreastaki malign süreçlerde rol oynadığını düşündürmektedir.

Pankreas Kanseri Rezeksiyonu Sonrası Adjuvan Tedavi Olarak Bölgesel Çölyak Arter İnfüzyonu

Rezeksiyondan sonra pankreas adenokarsinomu hastalarının kötü seyri, R-0 rezeksiyonları engelleyen hastalığın biyolojisi tarafından belirlenir. Rezeksiyon sonrası spontan seyirde hastalar sıklıkla ya lokal nüksler, karaciğer metastazları ve/veya peritoneal metastazlar geliştirir. Postoperatif radyokemoterapi, hepatik ilerleme üzerinde etkisi olmaksızın sağkalımı uzatabilir ve lokal nüksleri azaltabilir. Bu tedavinin rezeksiyon sonrası sağkalımı uzatıp uzatmadığını ve hastalığın biyolojisini değiştirip değiştirmediğini, özellikle karaciğer metastazını azaltarak, araştırmak için pankreas kanserinde adjuvan çölyak arter infüzyonu uyguladık. 20 hasta, pankreas kanserlerinin rezeksiyonundan sonra (18 duktal, 2 kistadenokarsinom) siklik çölyak arter infüzyonları (CAI) aldı. Tedavi, Seldinger tekniği ile mitoksantron (Novantron, Wyeth-Lederle, Almanya) 10 mg/m2 1. gün, 5-florourasil + folinik asit (Fluroblastin, Farmitalia, Almanya + Leucovorin, Wyeth-Lederle) 600 mg/m2 + 170 mg/m2 2-4. günler ve cis-platin (Cisplatin, Bristol, München, Almanya) 60 mg/m2 5. gün kullanılarak intraarteriyel infüzyon şeklindeki 6 siklustan oluşuyordu. Hastalar toksisite, hastalık ilerleyişinin gelişimi ve sağkalım açısından izlendi. Medyan sağkalım süresi 21 aydı ve hastaların yalnızca %15'i karaciğer metastazı geliştirdi. CAI ile tedavi edilen hasta grubunun medyan sağkalım süresi, eşleştirilmiş tarihsel kontrol grubundaki 9,3 aylık medyan sağkalımla kıyaslandığında olumlu bulundu. Adjuvan çölyak arter infüzyonu medyan sağkalımı uzatıyor gibi görünmektedir ve karaciğer metastazlarının ortaya çıkışı geciktirilmiş ya da azaltılmış görünmektedir.

Pankreas kanserinde artmış anjiojenin ekspresyonu kanserin agresifliği ile ilişkilidir

Pankreas kanserinde anjiyojenin (ANG) ekspresyonunu ve ANG ekspresyonunun pankreas kanserinin ilerlemesiyle ilişkisini araştırdık. Normal pankreasla karşılaştırıldığında, in situ hibridizasyon ile pankreas kanserli olguların %80,0'ında artmış ANG mRNA ekspresyonu gözlendi; Western blot analizi kullanılarak pankreas kanserli olguların %86,7'sinde artmış ANG protein ekspresyonu saptandı. Pankreas kanserli hastaların ortalama serum ANG konsantrasyonu (566,6 +/- 191,9 ng/ml), sağlıklı gönüllülerinkinden (359,0 +/- 59,9 ng/ml) anlamlı biçimde daha yüksekti (P < 2,0 x 10(-8)). Artmış ANG mRNA ekspresyonunun yanı sıra yükselmiş serum ANG konsantrasyonu da kötü prognozla ilişkiliydi. Bu bulgular, pankreas kanserli hastalarda ANG ekspresyonunun yukarı regüle edildiğini ve ANG'nin pankreas kanserinin agresifliğine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Rezeke edilmiş ilerlemiş pankreas karsinomunda adjuvan bölgesel kemoterapi

Pankreas karsinomu rezeksiyonu uygulanan hastalarda sistemik kemoterapi medyan sağkalım sürelerini anlamlı biçimde iyileştirmemiştir. Primer rezeksiyon sonrası lokal olarak ilerlemiş pankreas karsinomlu hastalarda, çölyak trunk infüzyonu yoluyla uygulanan bölgesel kemoterapinin sağkalım oranlarını artırıp artırmadığını araştırdık. 12/1992 ile 2/1995 tarihleri arasında, 18 hastayı beş ardışık günde mitoksantron (1. gün), 5-FU + folinik asit (2-4. gün) ve CDDP (5. gün) içeren bölgesel kemoterapiyle tedavi ettik. Bu siklus 6 kez tekrarlandı. Semptomsuz GI ülserasyonları (3/18) dışında ciddi yan etki gözlenmedi. Medyan sağkalım şu anda 17,8 ay (regresyon analizi). Bölümümüzün tarihsel kontrolüyle karşılaştırıldığında sağkalım süreleri anlamlı biçimde uzamıştır (17,8'e karşı 9,3 ay, p < 0,0003). Sonuç olarak, ilerlemiş pankreas kanserli hastalarda adjuvan bölgesel kemoterapinin iyi tolere edildiğini ve sağkalımı anlamlı biçimde uzattığını ifade etmekteyiz.

İnsan pankreas adenokarsinomunda ve normal pankreasta CD44 kırpılma varyantlarının diferansiyel ekspresyonu

24 farklı hastadan elde edilen pankreas adenokarsinomlarının ve 9 pankreas karsinomu hücre hattının immünohistokimyasal taraması, test edilen tüm örneklerde varyant CD44 ekspresyonu olduğunu ortaya koymuştur. Normal pankreas dokusunun aksine, karsinomlar varyant ekson v5 tarafından kodlanan epitoplar için güçlü biçimde pozitifken, v6 hem karsinom hücrelerinde hem de normal duktal pankreas hücrelerinde eksprese edilmiştir. RNA ekspresyon analizi, normal pankreas dokusu ile tümör örnekleri arasında belirgin farklılıklar ortaya koymuştur. Normal pankreasta yalnızca v6 ve v3 ile v6-v10'dan oluşan tek bir ana zincir eksprese edilirken, pankreas karsinomunda çok sayıda splays varyantı saptanmıştır. Tüm karsinom vakalarının yaklaşık %80'inde ve test edilen tüm hücre hatlarında ekson v5, en azından v4-v10 içeren zincirde görünmüştür. Bu veriler bugüne kadar, CD44 varyant zincirlerinin değişmiş işlevleri için yalnızca varlıklarının değil zincir kompozisyonunun önemli olabileceğini düşündürmektedir; çünkü normal ve kanser doku arasındaki en önemli farklılıklardan biri CD44v5'in CD44v6 içeren zincire bağlanmasıdır.

İnsan pankreas kanserinde CD44'ün alternatif kırpılması

24 farklı hastadan elde edilen pankreas adenokarsinomlarının ve 9 pankreas karsinomu hücre hattının immünohistokimyasal taraması, test edilen tüm örneklerde varyant CD44 ekspresyonu olduğunu ortaya koymuştur. Normal pankreas dokusunun aksine karsinomlar, varyant ekson v5 tarafından kodlanan epitoplar için güçlü biçimde pozitifken, v6 hem karsinom hücrelerinde hem de normal duktal pankreas hücrelerinde eksprese edilmiştir. RNA ekspresyon analizi, normal pankreas dokusu ile tümör örnekleri arasında belirgin farklılıklar ortaya koymuştur. Normal pankreasta yalnızca v6 ve v3 ile v6-v10'dan oluşan tek bir ana zincir eksprese edilirken, pankreas karsinomunda çok sayıda splays varyantı saptanmıştır. Tüm karsinom vakalarının yaklaşık %80'inde ve test edilen tüm hücre hatlarında ekson v5, en azından v4-v10 içeren zincirde görünmüştür. Bu veriler bugüne kadar, CD44 varyant zincirlerinin değişmiş işlevleri için varlıklarının değil zincir kompozisyonunun önemli olabileceğini düşündürmektedir; çünkü normal ve kanser doku arasındaki en önemli farklılıklardan biri CD44v5'in CD44v6 içeren zincire bağlanmasıdır.

İlerlemiş pankreas karsinomunda bölgesel kemoterapi

İlerlemiş pankreas karsinomunda rezeksiyondan sonra bile medyan sağkalım süreleri nadiren bir yıldan fazladır. Çalışmamızın amacı, rezeke edilemeyen pankreas kanserinden muzdarip hastalarda bölgesel kemoterapinin etkinliğini değerlendirmekti. 2/92 ile 11/94 arasında rezeke edilemeyen pankreas kanserli 32 hasta (17 hasta evre III, 15 hasta evre IV) çölyak trunk infüzyonu ile tedavi edildi. Bir siklus mitoksantron (1. gün), 5-FU, folinik asit (2-4. gün) ve sisplatinden (5. gün) oluşuyordu. Birkaç şiddetli komplikasyon dışında, 101 siklusta tedavi iyi tolere edildi. Evre III tümörü olan rezeke edilmemiş hastalarda medyan sağkalım, biliodigestif baypaslı hastalardaki 4,8 aya (p < 0.006) karşı 12 ay, evre IV'te bölgesel infüzyon yapılmış hastalarda ise tedavi edilmemiş hastalardaki 2,7 aya karşı 4 aydır (n.s.). İlerlemiş pankreas karsinomunda bölgesel kemoterapi iyi tolere edilmekte ve evre III tümörlü hastalarda medyan sağkalımı artırmaktadır.

İntraperitoneal kemoterapi için gerekçeler: Kemoduyarlılık testi ve farmakokinetik değerlendirmeler—İntraperitoneal kemoterapi ile klinik deneyim

Arka plan Bölgesel kemoterapi için ilaç seçimini kolaylaştırmak amacıyla, iki insan kolorektal karsinom hücre hattı HT29 ve NMG 64/84'ü kullanarak konsantrasyon yanıt davranışını ve ilaç sitotoksisitesinin zamana bağımlılığını tanımladık. Ayrıca, insan solid tümör biyopsilerinin tek hücre süspansiyonları kullanılarak İnsan Tümörü Koloni Testi (HTCA) ile yapılan in vitro faz II çalışmalarıyla, tek bir ilaç maruziyetinden sonra bölgesel kemoterapi için ilaçların sitotoksik potansları preklinik olarak tanımlandı. Yöntemler Doksorubisin (ADM), Sis-Platin (CDDP), Epidoksorubisin (EPI), 5-FU, 5-FUDR, Mitomisin C (MMC) ve Mitoksantron (NOV) ilaçları, 1000 μg/ml'ye kadar artan konsantrasyonlarda 10, 30, 60, 360 ve 1440 dakikalık sürelerde hücre hatlarıyla inkübe edildi. Bu ilaçlar ile Vindezin (VDS) ve Mafosfamid (MAF) de HTCA'da artan konsantrasyonlarda test edildi. İlaçların olası klinik aktivitelerinin in vitro faz II karşılaştırmaları için 1 μg/ml (5-FU ve MAF için 10 μg/ml) ve 10 μg/ml (5-FU ve MAF için 100 μg/ml) HTCA yanıt oranları kullanıldı. Sonuçlar Tüm test ilaçları hücre hatlarına karşı zaman ve konsantrasyona bağımlı sitotoksisite göstermiştir. HT29 ve NMG 64/84 ile yapılan sitotoksisite test sonuçlarına dayanarak, her ilaç için klinik tedavide belirli süreler önerildi. HTCA'da ilaçlar her iki konsantrasyonda da aktiviteleri bakımından farklılık gösterdi. Klinik olarak daha anlamlı olan HTCA sonuçları, ilacın 10 kat daha yüksek bir konsantrasyonunun in vitro yanıt oranlarında 2,1±0,7 (1,1 ila 3,7) faktörlük bir artışa neden olduğunu gösterdi. Hücre hatlarına karşı yüksek sitotoksisiteye, yüksek HTCA-faz II aktivitesine (10 μg/ml'de %82 yanıt) ve intraperitoneal bölgesel kemoterapi (IPRC) için klinik farmakolojik avantajlara sahip olan ilaç NOV idi. Bu nedenle IPRC için NOV'u 10 μg/ml'de ve minimum 3 saatlik instilasyon süresiyle kullandık; malign asitli hastaların (N=16) %56'sında klinik olarak anlamlı yanıt (CR + PR) elde ettik. Peritoneal karsinozda (N=11) yanıt oranı %45 olup klinik anlamlılığı tartışmalıydı. Sonuçlar Hücre hatları ve HTCA'daki tümör hücre süspansiyonlarıyla yapılan in vitro testler, ilaçların bölgesel kemoterapide kullanımı için farmakolojik temelin tanımlanmasına yardımcı olmuştur. Mitoksantron ve bunun 10 μg/ml tedavi konsantrasyonu, IPRC için HTCA faz II testleri ile başarılı biçimde belirlendi.

Uluslararası pankreatoloji derneğinin altıncı toplantısından özetler, 2-4 Kasım 1994, Chicago, IL

Pankreas kanserinin palyatif tedavisinde uzun antijen maruziyeti dendritik hücre terapisinin (LANEXDC®) etkinliği.

134 pankreas kanseri hastasının retrospektif analizi, uzun antijen maruziyetli dendritik hücre tedavisi (LANEX-DC®) ile yapılan immünoterapinin etkili olduğunu ve medyan sağkalımı tipik 6-6,9 aydan 8,9 aya uzattığını düşündürmektedir. Erken başlatma ve tekrarlanan tedaviler sonuçları anlamlı biçimde iyileştirmiştir. Daha genç hastalar (≤60 yaş) da daha uzun sağkalım göstermiştir. Tedavi ciddi yan etkiler olmadan iyi tolere edilmiş olup bu zorlu kanserde sağkalımı artırma potansiyeli vurgulanmaktadır.

Pankreas kanserinin tedavisi: gerçeklerin zorluğu.

Pankreas adenokarsinomu, cerrahi ilerlemelere rağmen kür oranı %3'ün altında olmak üzere gastrointestinal kanserler arasında en kötü prognoza sahiptir. R0 rezeksiyonu kısa vadeli sağkalımı iyileştirse de lenf nodlarında, sinir pleksuslarında ve perivasküler dokularda saptanmayan kalıntı kanser nedeniyle sıklıkla uzun vadeli sağkalım sağlanamamaktadır. Adjuvan tedaviler mütevazı bir sağkalım yararı (6-10 ay) sağlar ve rezeksiyon sonrası sunulmalıdır. Medyan sağkalım ve yaşam kalitesi değerlendirmeleri dahil olmak üzere güvenilir değerlendirme ölçütleri, tedavi etkinliğinin doğru biçimde değerlendirilmesi için kritik önem taşımaktadır. Neoadjuvan protokoller henüz geliştirilmemiştir.

Pankreas başında kistik neoplastik lezyonlar için duodenum koruyucu total pankreas başı rezeksiyonu.

Segmental duodenal rezeksiyon ile birlikte duodenum koruyucu pankreas başı rezeksiyonu (DPPHRt), IPMN, MCN, SCA ve kistik EN dahil kistik neoplastik pankreas lezyonları için güvenli ve etkili bir cerrahi seçenektir. 15 hasta arasında komplikasyonlar iki olguda IPMN nüksü, mide boşalma gecikmeleri ve hafif pankreatit içermekle birlikte hastane mortalitesi görülmemiştir. Bu işlem, pankreas fonksiyonunu koruyarak onkolojik bütünlüğü sağlar ve pankreas kanserine karşı önleyici bir strateji olarak hizmet edebilir.

Düşük serum çözünür CD44 varyant 6 seviyeleri pankreas karsinomu hastalarında kötü prognozla önemli ölçüde ilişkilidir.

Pankreas karsinomlu hastalarda çözünür CD44v6'nın serum düzeyleri anlamlı biçimde azalmıştır ve prognozla korelasyon göstermektedir. CD44v6 düzeyleri 100 ng/mL'nin altında olan hastaların medyan sağkalımı (6,7 ay), daha yüksek düzeylere sahip olanlara (15,1 ay) kıyasla belirgin biçimde daha kısaydı. Bu bulgular, CD44v6'nın pankreas kanserinde hastalık değerlendirmesine ve yönetimine yol göstermede potansiyele sahip umut verici bir prognostik belirteç olduğunu düşündürmektedir.

Pankreasın inflamatuar ve kistik neoplastik lezyonları için duodenum koruyucu subtotal ve total pankreas başı rezeksiyonları.

Subtotal ve total pankreas başı rezeksiyonları, benign ve inflamatuar pankreas başı lezyonlarının tedavisinde Whipple prosedürüne güvenli ve etkili bir alternatif sunar. Bu teknikler mideyi, duodenumu ve safra yollarını korur, postoperatif morbiditeyi azaltır ve yaşam kalitesini korur. Duodenum koruyucu rezeksiyonlar, kronik pankreatit ve mono-sentrik neoplazmlar (ör. IPMN, MCN, SCA) gibi durumları etkili biçimde yönetirken gecikmiş mide boşalması gibi komplikasyonları en aza indirir ve endokrin fonksiyonu korur. Bu yaklaşımlar iyileşmeyi iyileştirir ve yeniden hastaneye yatışı azaltır; bu da onları seçilmiş vakalarda üstün bir seçenek haline getirir.

Sıçanlarda deneysel akut pankreatitte erken ve geç antibiyotik tedavisinin etkisi.

Akut nekrotizan pankreatitin bir sıçan modelinde, siprofloksasin/metronidazol veya imipenem ile erken ve geç antibiyotik tedavisi pankreas enfeksiyonlarını anlamlı biçimde azaltmıştır (%58'den %8-25'e). Ancak yalnızca erken antibiyotik tedavisi pankreas dışı enfeksiyonları etkili biçimde azaltmıştır. Kinolonlar ayrıca bağırsakta bakteri sayısını imipenemin aksine azaltmıştır. Bu bulgular, erken antibiyotik müdahalesinin önemini vurgulamakta olup insan hastalarındaki yararlarını doğrulamak için daha fazla klinik çalışma gerektirmektedir.

Ekzojen nitrik oksit yaşlı insan fibroblastlarında çoğalma oranlarını artırır, endojen olanı artırmaz.

Bu çalışma, insan fibroblastlarında hücre proliferasyonunu ve hücre döngüsünü düzenlemede nitrik oksidin (NO) ikili rolünü vurgulamaktadır. İnflamatuar sitokinlerin indüklediği endojen olarak üretilen NO, proliferasyonu inhibe etmiş ve G1 durmasına neden olmuş; bu etki N(G)-monometil-arginin ile kısmen geri dönüşümlü olmuştur. Buna karşılık, ekzojen olarak uygulanan NO vericileri proliferasyonu artırmış ve S/G2 fraksiyonunu yükseltmiştir. Bu bulgular, NO'nun hücre döngüsü düzenlemesi üzerindeki etkilerinin kaynağına ve hücresel bağlamına bağlı olduğunu, fibroblast biyolojisindeki karmaşık rolünü vurgulamaktadır.

Çoğalan insan fibroblastlarında oksijen radikalleri tarafından apoptoz indüksiyonu bir p53- ve p21WAF1CIP1 indüksiyonu ile ilişkilidir.

Hipoksantin/ksantin oksidaz (HX/XO) tarafından üretilen reaktif oksijen türleri (ROS), çoğalmakta olan insan fibroblastlarında (WI38) apoptozu indükler ancak yaşlanmış hücrelerde indüklemez. 48 saat sonra gözlenen apoptoz, katalaz tarafından inhibe edilmiş olup bu durum sürecte hidrojen peroksidin rolüne işaret etmektedir. ROS ayrıca S/G2 fazındaki hücrelerin azalması ve p53 ile cdk inhibitörü p21WAF1/CIP1 düzeylerinin artmasıyla kanıtlanan G1 hücre döngüsü durmasına neden olmuştur. Bu bulgular, ROS'un apoptoz için seçici olarak çoğalmakta olan hücreleri hedef aldığını ve hücre döngüsü düzenlemesi ile stres yanıtındaki rollerini vurgulamaktadır.

Deneysel akut pankreatitte polimorfonükleer lökositlerin ve oksijen kaynaklı serbest radikallerin rolü: yerel yıkımın aracıları ve iltihabın aktivatörleri.

Sodyum taurokolat ile indüklenen akut pankreatitin bir sıçan modelinde, oksijen radikali temizleyiciler veya anti-ICAM-1 antikoru ile tedavi doku hasarını ve PMN infiltrasyonunu azaltmıştır. Bu tedaviler, dolaşımdaki PMN'lerin aktivasyonunu da azaltmıştır. Lokal oksijen serbest radikal üretimi PMN infiltrasyonunu artırırken tek başına pankreatit indüklememiştir. Bu bulgular, oksijen serbest radikallerinin ve PMN'lerin akut pankreatiti güçlendirdiğini ve lokal pankreas hasarı ile sistemik PMN aktivasyonunun temel aracıları olarak hizmet ettiğini düşündürmektedir.

Anti-ICAM-1 antikoru, taurokolat ile indüklenmiş deneysel akut pankreatitte asiner hücre apoptozunun geç başlangıcını ve erken nekrozu modüle eder.

Şiddetli akut pankreatit (SAP), erken nekrozu takiben asiner hücrelerin geç apoptozunu içerir. Bir sıçan modelinde, taurokolat ile indüklenen SAP, zimojen degranülasyonu ve DNA yıkımı olmaksızın hücre hasarı ile karakterize edilen nekrozu dakikalar içinde tetiklemiş ve 6 saate kadar yaygın parankimal bozulmaya ilerlemiştir. Apoptoz, nekrotik olmayan bölgelerde 24 saat sonra belirgin hale gelmiştir. Anti-ICAM-1 antikoru ile ön tedavi nötrofil infiltrasyonunu, TNF-alfa ekspresyonunu ve nekrotik hasarı azaltırken geç apoptozu baskılamıştır. Bu bulgular, nötrofillerin TNF-alfa sinyali aracılığıyla hem nekroza hem de apoptoza katkıda bulunduğunu düşündürmekte ve SAP patogenezindeki ikili rollerini vurgulamaktadır.

Pankreas kanserinde palyatif ve adjuvan bölgesel kemoterapi.

Pankreas kanseri için çölyak ekseni intraarteriyel siklik infüzyonlarının (CAI) incelenmesi, hem palyatif (rezeke edilemez, UICC III/IV) hem de adjuvan (rezeke edilmiş, UICC I-III) ortamlarda gelişmiş sağkalım göstermiştir. Medyan sağkalım, UICC III'te 12 aya (4,8'e karşı), UICC IV'te 4 aya (2,9'a karşı) ve rezeke edilmiş hastalarda 21 aya (9,3'e karşı) anlamlı biçimde uzatılmıştır. CAI, düşük ciddi toksisite oranlarıyla (%0-6 WHO III, %0 WHO IV) iyi tolere edilmiştir. CAI ayrıca hepatik ilerleyişi baskıladığı görülmüş, bu da pankreas kanseri için etkili bir tedavi olarak potansiyelini vurgulamıştır.

Pankreas kanserinde artmış anjiojenin ekspresyonu kanserin agresifliği ile ilişkilidir.

Anjiyojenin (ANG) ekspresyonu pankreas kanserinde anlamlı biçimde yukarı regüle edilmiş olup vakaların %80'inde artmış ANG mRNA ve %86,7'sinde yükselmiş protein düzeyleri gözlenmiştir. Serum ANG konsantrasyonları pankreas kanseri hastalarında (566,6 ng/ml) sağlıklı bireylere (359,0 ng/ml; P < 2,0 x 10⁻⁸) kıyasla belirgin biçimde daha yüksekti. Yükselmiş ANG düzeyleri kötü prognozla korelasyon göstermekte olup ANG'nin pankreas kanserinin agresifliğini teşvik etmedeki rolünü ve prognostik belirteç ya da terapötik hedef olarak potansiyelini düşündürmektedir.

Pankreas kanseri rezeksiyonu sonrası adjuvan tedavi olarak bölgesel çölyak arter infüzyonu.

Adjuvan çölyak arter infüzyonu (CAI) kemoterapisi, rezeke edilmiş pankreas kanseri hastalarında medyan sağkalımı tarihsel kontrol grubundaki 9,3 ayın aksine 21 aya uzatarak sonuçları iyileştirmiştir. Altı siklus boyunca mitoksantron, 5-florourasil, folinik asit ve sis-platin rejimi kullanıldığında tedavi düşük toksisite göstermiş ve karaciğer metastazlarını %15'e indirmiştir. Bu bulgular, CAI'nin yalnızca sağkalımı uzatmakla kalmayıp aynı zamanda hepatik metastazları geciktirerek veya azaltarak hastalığın ilerleyişini de değiştirebileceğini ve daha fazla araştırmayı gerektirdiğini düşündürmektedir.

Glutatyon tükenmesi pankreas kanseri hücrelerinde hücre büyüme inhibisyonuna ve artmış apoptoza neden olur.

Bu çalışma, pankreas kanserinde glutatyonun (GSH) kritik rolünü vurgulamakta olup GSH düzeylerinin kanserli dokularda normal pankreas dokusuna kıyasla anlamlı biçimde daha yüksek olduğunu göstermektedir (17,5'e karşı 8,8 nmol/mg protein; P < 0,004). Pankreas adenokarsinomu hücre hattı AsPC-1'de GSH hücre proliferasyonu için esastır; çünkü GSH'nin azalması TGF-alfa gibi büyüme faktörlerinin varlığında bile büyümeyi inhibe etmiştir. Ayrıca GSH azalması melfalan ile indüklenen apoptoza duyarlılığı artırmış ancak 5-florourasile duyarlılığı etkilememiştir. Bu bulgular, GSH'yi hedeflemenin pankreas kanserinde kemoterapinin etkinliğini artırabileceğini düşündürmektedir.

Biglikan pankreas kanserinde aşırı ifade edilir ve pankreas kanseri hücre hatlarında G1 durmasına neden olur.

Pankreas kanserinde aşırı eksprese edilen bir hücre dışı matris proteini olan biglikan (PG-I), G1 hücre döngüsü durmasını indükleyerek tümör hücresi büyümesini inhibe eder. Bu etki artmış p27 düzeyleri, azalmış siklin A ve azalmış Ras ile ERK aktivitesiyle ilişkilidir. Dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-beta), fibroblastlarda ve pankreas kanseri hücrelerinde PG-I ekspresyonunu daha da indükler. Bu bulgular PG-I'nin pankreas tümör ilerleyişini sınırlayan bir konakçı savunma mekanizması olarak hizmet edebileceğini ve tümör-matris etkileşimlerini hedeflemek için potansiyel terapötik içgörüler sunabileceğini düşündürmektedir.

İlerlemiş pankreas karsinomunda bölgesel kemoterapi.

Çölyak arter infüzyonu yoluyla uygulanan bölgesel kemoterapi, rezeke edilemeyen evre III pankreas kanserli hastalarda medyan sağkalımı yalnızca biliodigestif baypas alan hastalardaki 4,8 ayın aksine 12 aya anlamlı biçimde uzatmıştır (p < 0,006). Evre IV hastalarda medyan sağkalım, tedavi edilmemiş olgulardaki 2,7 aydan 4 aya mütevazı biçimde artmış olsa da istatistiksel olarak anlamlı değildir. Tedavi ara sıra ciddi komplikasyonlara rağmen iyi tolere edilmiş olup özellikle evre III hastalık olmak üzere ilerlemiş pankreas kanserinde sonuçları iyileştirme potansiyelini vurgulamaktadır.

Pankreas adenokarsinomunda çözünür interlökin-2 reseptör-alfanın prognostik önemi.

Serum çözünür interlökin-2 reseptör-alfa (sIL-2Rα) düzeyleri pankreas kanseri hastalarında kronik pankreatitli veya sağlıklı bireylere kıyasla anlamlı biçimde yükselmiştir. İlginç bir şekilde, adenokarsinom hastalarında yüksek sIL-2Rα düzeyleri (>500 U/ml), Kaplan-Meier analizinin (P < 0,01) gösterdiği gibi daha uzun sağkalımla ilişkilendirilmiştir. Bu durum, sIL-2Rα konsantrasyonlarının pankreas kanserinde değerli bir prognostik belirteç olarak hizmet edebileceğini ve hasta sonuçları hakkında tümör boyutundan, derecesinden veya lenf nodu tutulumundan bağımsız ek içgörüler sağlayabileceğini düşündürmektedir.

İnsan pankreas karsinomunda moleküler değişikliklerin prognostik önemi--bir immünohistolojik çalışma.

Bu çalışma, 82 pankreas adenokarsinomu olgusunda moleküler değişikliklerin klinik ve prognostik önemini değerlendirmiştir. Moleküllerin aşırı ekspresyonu (p53, EGF, CD95 ve siklin-D1 gibi) vakaların %44-69'unda gözlenmiş olup p53, EGF ve CD95, ilerlemiş veya diferansiye olmamış tümörlerle (P<0,05) ilişkilendirilmiştir. Belirteçler arasında yalnızca siklin-D1 aşırı ekspresyonu daha kısa sağkalımla korelasyon göstermiş, ancak tümör evresi ve derecesi kontrol edildiğinde prognostik önemi azalmıştır. Bu bulgular sınırlı prognostik fayda sunsa da moleküler değişiklikler pankreas kanserinin tümör biyolojisi ve patogenezi hakkında hâlâ değerli içgörüler sağlamaktadır.

Epidermal büyüme faktörü ile indüklenen interlökin-1beta dönüştürme enzimi ekspresyonunun inhibisyonu, pankreas karsinomu hücre hattı AsPC-1'de çoğalmayı azaltır.

İnterlökin-1 beta dönüştürücü enzim (ICE), epidermal büyüme faktörü (EGF) uyarımının ardından pankreas karsinomu hücre hattı AsPC-1'de eksprese edilir ancak aktivasyonu apoptozu indüklemez. Bunun yerine ICE, hücre proliferasyonunu olumlu biçimde etkiliyor gibi görünmektedir. Spesifik ICE inhibitörleri AsPC-1 hücre proliferasyonunu anlamlı biçimde azaltarak ICE'nin tümör büyümesini teşvik etmedeki rolünü düşündürmüştür. Bu bulgular, proliferasyonu destekleyici etkilerini bozarak pankreas kanserinde terapötik müdahale için potansiyel bir hedef olarak ICE'yi vurgulamaktadır.

Tedavinin pankreas karsinomu hastalarının hayatta kalması üzerindeki etkisi.

Pankreas adenokarsinomu tanılı 38 hastalık bir takip çalışması, genel sağkalımı etkileyen temel tedavi faktörlerini tanımlamıştır. Rezeksiyon (p = 0,02), toplam tedavi süresi (p = 0,03) ve biyolojik olarak etkili doz (BED; p < 0,002) anlamlıydı; çok değişkenli analizde BED en kritik faktör olarak kaldı (p = 0,02). Daha büyük tedavi hacimleri sağkalımla negatif korelasyon gösterdi (r = -0,5, p = 0,06) ancak tümör boyutu veya evresiyle korelasyon yoktu. Bu bulgular, sağkalım sonuçlarını iyileştirmek için BED'i optimize etmenin, tedavi hacmini en aza indirmenin ve radyasyon tedavisinde bölünmelerden kaçınmanın önemini vurgulamaktadır.

İnsan pankreas adenokarsinomunda ve normal pankreasta CD44 kırpılma varyantlarının diferansiyel ekspresyonu.

Pankreas adenokarsinomlarının immünohistokimyasal ve RNA analizi, normal pankreas dokusuna kıyasla belirgin CD44 varyant ekspresyon desenlerini ortaya koymuştur. Varyant ekson v5 karsinoma hücrelerinde güçlü biçimde eksprese edilmekte ancak normal dokuda bulunmamaktadır; v6 ise her ikisinde de mevcut olmakla birlikte farklı zincir kompozisyonları sergilemektedir. Karsinom olgularının %80'inde ve test edilen tüm hücre hatlarında v5, normal pankreasta bulunmayan bir özellik olan en az v4-v10 içeren bir zincire bağlıydı. Bu bulgular, CD44 varyantlarının yalnızca varlığının değil değişmiş zincir kompozisyonunun, pankreas kanseri ilerleyişiyle ilişkili işlevsel değişikliklere katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Rezeke edilmiş ilerlemiş pankreas karsinomunda adjuvan bölgesel kemoterapi.

Çölyak trunk infüzyonu yoluyla adjuvan bölgesel kemoterapi, rezeksiyon sonrası lokal ilerlemiş pankreas karsinomlu hastalarda sağkalımı anlamlı biçimde iyileştirmiştir. Altı siklus boyunca mitoksantron, folinik asit ile 5-FU ve sisplatin ile tedavi edilen 18 hastalık bir çalışmada medyan sağkalım, tarihsel kontrollerdeki 9,3 ayın aksine 17,8 aya uzatılmıştır (p < 0,0003). Tedavi, yalnızca birkaç olguda hafif gastrointestinal yan etkilerle iyi tolere edilmiştir. Bu bulgular, bölgesel kemoterapiyi ilerlemiş pankreas kanserinde rezeksiyon sonrası sağkalımı uzatmak için etkili bir yaklaşım olarak vurgulamaktadır.

İnsan pankreas tümörü biyopsilerinin damarlarında endotelden türetilmiş nitrik oksit sentazı izoform 3'ün aşırı ekspresyonu.

Bu çalışma, pankreas adenokarsinomunda yer alan nitrik oksit sentaz (NOS) izoformlarını tanımlamaktadır. Tümör hücre hatları (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) sitokin uyarımı üzerine NOS2'yi (indüklenebilir NOS) eksprese etmiş olup bu durum RT-PCR ve Western blot ile doğrulanmıştır. NOS3 (endotel NOS), hem normal hem de tümör biyopsilerinde RT-PCR ve immünohistokimya ile gösterildiği gibi tümör damar yapısında aşırı eksprese edilmiştir. NOS aktivitesi kısmen kalsiyuma bağımlıydı; EGTA, hücre hatlarında aktiviteyi %30, tümör biyopsilerinde ise %65 oranında azalttı. Bu bulgular, NOS3'ün tümör vaskülarizasyonu ve neovaskülarizasyonunda rol oynadığını, potansiyel olarak pankreas tümörü büyümesine ve ilerleyişine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Pankreas karsinomunda glikoz taşıyıcı 1'in aşırı ekspresyonu ve artmış FDG alımı.

Bu çalışma, pankreas kanseri (PC) ve kronik kitle oluşturan pankreatit (MFP) arasındaki metabolik ayrımı vurgulamakta olup pankreas kanseri anlamlı biçimde artmış glukoz alımı ve glukoz taşıyıcı 1'in (Glut-1) seçici aşırı ekspresyonunu göstermektedir. FDG-PET taramaları PC'de (2,98 ± 1,23) MFP'ye (1,25 ± 0,51, p < 0,01) kıyasla daha yüksek standartlaştırılmış alım değerleri (SUV'ler) ortaya koymuştur. Northern ve RT-PCR analizleri, PC dokusunda yükselmiş Glut-1 ekspresyonunu doğrularken MFP'de doğrulamamıştır; Glut-1/Glut-4 transkript oranları PC'de belirgin biçimde daha yüksekti (6,17 ± 1,27'ye karşı 0,42 ± 0,12). Bu bulgular, Glut-1'i pankreas kanserinde artmış glikolizin bir itici gücü ve FDG-PET ile erken saptama ve terapötik müdahale için potansiyel bir hedef olarak düşündürmektedir.

İnsan pankreas karsinoma hücre hatlarında nitrik oksit kaynaklı apoptoz, bir G1-durması ve siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21WAF1/CIP1 artışı ile ilişkilidir.

Bu çalışma, sitokin uyarımına yanıt olarak endojen olarak üretilen nitrik oksidin (NO) insan pankreas karsinomu hücre hatlarında apoptozu indüklediğini göstermektedir. İndüklenebilir NO sentaz (iNOS), tümör nekroz faktörü-alfa, IFN-gama ve interlökin-1 betanın varlığında aktive olmuş ve NO üretimine yol açmıştır. NO, test edilen tüm hücre hatlarında bir iNOS inhibitörü olan NG-monometil-L-arginin ile geri dönüşümlü olan G1 hücre döngüsü durmasına neden olmuştur. Bu bulgular, NO'nun pankreas kanseri hücrelerinde G1 durması ve müteakip apoptozu tetiklediğini düşündürmekte ve tümör büyümesini hedefleyen terapötik stratejilerdeki potansiyel rolünü vurgulamaktadır.

Pankreas başındaki inflamatuar tümörle kronik pankreatitte pankreas karsinomu.

Bu retrospektif çalışma, kronik pankreatit ile pankreas kanseri arasındaki anlamlı bağlantıyı doğrulamaktadır. Kronik pankreatit nedeniyle ameliyat edilen 395 hasta arasında %3,8'inde (n = 15) pankreas kanseri gelişmiş olup bu oran genel popülasyona göre anlamlı biçimde daha yüksektir (p < 0,001); tanılar arasındaki ortalama aralık 33,3 aydır. Pankreas kanseri tanılı ayrı bir 474 hastalık kohortta, %11,1'inde (n = 53) tümöre bağlı kanal tıkanıklığından kaynaklanan kronik obstrüktif pankreatitin histolojik kanıtı görülmüştür. Kronik pankreatitli hastaların pankreas kanseri geliştirme göreli riski 50 kattan fazla artmış olup bu yüksek riskli grupta dikkatli izlemin önemini vurgulamaktadır.

Duktal pankreas karsinomunda pilor koruyucu kısmi duodenopankreatektominin değeri.

Bu çalışma, duktal pankreas karsinomunda pilor koruyucu duodenopankreatektomiyi (PPPD) kısmi duodenopankreatektomiyle (PD) karşılaştırmıştır. 130 hasta arasında PPPD, PD'ye kıyasla azalmış kan kaybı ve benzer postoperatif komplikasyon oranlarıyla ilişkilendirilmiştir. Medyan sağkalım PPPD grubunda 21 ay, PD grubunda ise 10,8 aydı; ancak bu fark eşit olmayan tümör evresi dağılımını yansıtıyordu. UICC evre III tümörlerde sağkalım neredeyse aynıydı (10,1'e karşı 11,2 ay). PPPD, prognozu bozmadan yeterli onkolojik radikalite sağlayarak PD'ye etkili ve daha az invaziv bir alternatif olarak görünmektedir.

Vater ampullası tümörü: 171 ardışık tedavi edilen hastada lokal veya radikal rezeksiyon deneyimi.

Ampuller tümörlerin rezeksiyonundan sonra sağkalımı değerlendiren bir çalışma, cerrahi yaklaşımın ve tümör evresinin sonuçları anlamlı biçimde etkilediğini ortaya koymuştur. Lokal rezeksiyon benign adenomlar ve düşük riskli kanserler için etkiliyken, ilerlemiş malign lezyonlar için radikal rezeksiyon esastır. Temel prognostik faktörler arasında lenf nodu metastazının olmaması, pankreas infiltrasyonu ve bir R0 rezeksiyonunun sağlanması yer alır. Beş yıllık sağkalım oranları evre I için %84 ve evre III için %27'ye ulaşmıştır. Bireyselleştirilmiş cerrahi bu hastalar için en uygun sonuçları sunmaktadır.

Pankreas kanserinde beta-kateninin azalmış membranöz ve ektopik sitoplazmik ekspresyonu siklin D1 aşırı ekspresyonu ve kötü prognoz ile ilişkilidir.

Bu çalışma, pankreas duktal adenokarsinomunda beta-kateninin rolünü vurgulamaktadır. Azalmış membranöz beta-katenin ekspresyonu (%58,1) ve sitoplazmik birikim (%65,1) siklin D1 aşırı ekspresyonu ile anlamlı biçimde korelasyon göstermiştir (p < 0,0005); bu da beta-kateninin siklin D1 transaktivasyonu yoluyla tümör oluşumundaki rolüne işaret etmektedir. Sitoplazmik beta-katenin ekspresyonu olan hastaların 1 yıllık sağkalım oranı anlamlı biçimde daha düşüktü (%35,7'ye karşı %86,6, p < 0,01). Ko-presipitasyon deneyleri, tümörlerde E-kadherin-katenin kompleksinde azalmış beta-kateni ortaya koymuştur. Bu bulgular, beta-kateninin hücre adhezyonunu bozarak ve onkojenik sinyal iletimini artırarak pankreas kanseri ilerleyişine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Normal pankreasla karşılaştırıldığında pankreas adenokarsinomunda hücreler arası adhezyon molekülü-1'in (ICAM-1) aşırı ekspresyonu.

Bu çalışma, pankreas adenokarsinomunda hücrelerarası adhezyon molekülü-1'in (ICAM-1) rolünü vurgulamaktadır. Normal pankreas dokuları ICAM-1, ICAM-2 veya ICAM-3 ekspresyonu göstermezken, ICAM-1 karsinoma hücrelerinin değişen yüzdelerinde yukarı regüle edilmiştir. İmmünohistokimya ve in situ hibridizasyon, tümör hücrelerinde ICAM-1 protein ve mRNA lokalizasyonunu doğrulamıştır. Buna karşılık ICAM-2 ve ICAM-3 hem normal hem de kanserli dokularda bulunmamıştır. Bu bulgular, ICAM-1'in özellikle pankreas adenokarsinomunda yukarı regüle edildiğini ve tümör malignitesi ile ilerleyişinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

İnterlökin 1beta dönüştürme enzimi (kaspaz-1) pankreas adenokarsinomunda aşırı ifade edilir.

Bu çalışma, pankreas adenokarsinomlarında interlökin-1 beta dönüştürücü enzimin (ICE; kaspaz-1) anlamlı aşırı ekspresyonunu göstermektedir; immünohistokimya ile tümör hücrelerinin %71'inde ve Western blot ile %80'inde gözlenmiştir. ICE mRNA'sı normal pankreas dokusuna kıyasla vakaların %45'inde aşırı eksprese edilmiştir. Dikkat çekici olarak, ICE aşırı ekspresyonu hücre döngüsü ilerleyişinin temel düzenleyicileri olan siklin D1, epidermal büyüme faktörü (EGF) ve EGF reseptörü (EGFR) ekspresyonuyla güçlü biçimde korelasyon göstermiştir (sırasıyla P < 0,0005, P < 0,05 ve P < 0,002). Bu bulgular, ICE'nin tümör proliferasyonundaki potansiyel rolünü düşündürmekte olup pankreas kanserine mekanistik katkılarının daha fazla araştırılmasını gerektirmektedir.

Kronik pankreatitte kaspaz-1'in (interlökin-1beta dönüştürme enzimi) aşırı ekspresyonu ve apoptoz ve proliferasyondaki katılımı.

Bu çalışma, kronik pankreatitte kaspaz-1'in ikili rolünü vurgulamaktadır; ekspresyonu dokuların %85'inde gözlenmiş ancak normal pankreasta bulunmamıştır. Kaspaz-1 üç temel kompartmanda bulunmuştur: atrofik asiner hücreler (%89), çoğalmakta olan duktal hücreler (%87) ve tübüler yapılar oluşturan yeniden farklılaşan asiner hücreler (%83). Bu bulgular, kaspaz-1'in hem apoptoza hem de hücresel proliferasyon/farklılaşmaya katıldığını düşündürmektedir. Ekspresyon deseni, kronik pankreatit patolojisindeki karmaşık bir rolünün altını çizmekte olup inflamatuar hasar ile doku yeniden modellenme süreçleri arasında potansiyel bir köprü oluşturmaktadır.

İnsan pankreas karsinomunda moleküler biyoloji ve immünolojik parametrelerin prognostik değeri.

Bu çalışma, pankreas adenokarsinomunda immünolojik belirteçlerin prognostik değerini vurgulamaktadır. Analiz edilen 82 doku örneği arasında yalnızca Siklin D ekspresyonu prognostik önem göstermiş olup diğer moleküler belirteçler (ör. p53, p21WAF1, EGF, EGF-R) göstermemiştir. Ancak sCD44, sCD44v6, neopterin ve IL-2R gibi immünolojik faktörlerin serum düzeyleri prognozla güçlü biçimde ilişkiliydi. Bu bulgular, immünolojik parametrelerin geleneksel moleküler belirteçlerden sonuçları daha iyi öngörebileceğini düşündürmekte ve pankreas kanserinde erken immünolojik müdahale yolları açabilir.

İnsan akut pankreatitinde inflamatuar mediatörler: klinik ve patofizyolojik çıkarımlar.

Bu çalışma, akut pankreatitin (AP) hastalık şiddeti ve komplikasyonlarla bağlantılı belirgin desenlere sahip hem pro- hem de antiinflamatuar sitokinlerin yükselmiş düzeyleriyle karakterize olduğunu göstermektedir. IL-1β/IL-1RA'daki dengesizlikler, şiddetli vakalar ve pulmoner yetmezlikle ilişkiliyken yükselmiş IL-6 ve sIL-2R düzeyleri sistemik organ yetmezliği ve kötü sonuçlarla korelasyon göstermiştir. IL-1RA erken bir şiddet belirteci olarak hizmet etmiş ve IL-6 pulmoner yetmezliğin en iyi öngörücüsü olmuştur. Bu bulgular, şiddetli AP'de komplikasyonları tetikleyen lokal mediatör salınımından sistemik immün aktivasyona ilerlemeyi vurgulamaktadır.

Nitrojen monoksit ve oksijen radikalleri insan fibroblastlarının çoğalma davranışı üzerinde zıt şekilde çalışır.

Bu çalışma, fibroblast proliferasyonunu düzenlemede oksijen radikallerinin ve nitrik oksidin (NO) belirgin rollerini vurgulamaktadır. Sitokinler tarafından indüklenen oksijen radikalleri ve endojen olarak üretilen NO, WI38 insan fibroblastlarının proliferasyonunu inhibe etmiştir. Buna karşılık, ekzojen olarak uygulanan NO hücre proliferasyon hızlarını artırmıştır. Bu bulgular, oksijen radikallerinin ve NO'nun fibroblast büyümesini modüle etmede ikili roller oynadığını ve inflamasyon ile doku onarımı gibi süreçleri potansiyel olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Akut pankreatitte enfekte nekroz tahmininde prokalsitonin ve interlökin 8'in potansiyel rolü.

Bu çalışma, akut pankreatitte enfekte pankreatik nekrozu öngörmek için güvenilir biyokimyasal belirteçler olarak prokalsitoninin (PCT) ve interlökin-8'in (IL-8) potansiyelini vurgulamaktadır. PCT, enfekte nekroz için IL-8 ve C-reaktif proteinden (CRP) üstün olmak üzere yüksek duyarlılık (%94) ve özgüllük (%91) göstermiştir. Yükselmiş PCT düzeyleri ayrıca ameliyat sonrası kalıcı pankreatik sepsisle de korelasyon göstermiş olup erken tanı ve komplikasyonların izlenmesi için ince iğne aspirasyonuyla karşılaştırılabilir doğrulukta değerli, invaziv olmayan bir belirteç haline getirmiştir.

İnsan kolorektal karsinomunda p53 genetik değişiklikleri, protein ekspresyonu ve otoantikorlar: Karşılaştırmalı bir çalışma.

Bu çalışma, yeni bir lüminometrik test (LIA-mat), immünohistokimya, PCR/SSCP ve sekanslama dahil olmak üzere çeşitli yöntemler kullanarak 120 kolorektal kanser dokusunda p53 ekspresyonunu ve klinik önemini değerlendirmiştir. 235 kanser hastası ve 195 sağlıklı kontrolden alınan serum, p53 otoantikorları için analiz edilmiştir. Sonuçlar, tümörlerin %54'ünde p53 protein aşırı ekspresyonunu gösterdi; gen değişiklikleri olan olgularda düzeyler daha yüksekti. Yöntemler arasında korelasyona rağmen olguların %30'unda tutarsızlıklar meydana geldi. Dikkat çekici olarak, hastaların %18'inde p53 otoantikorları sergilendi; bu durum tümör gelişimi ve metastaz için erken göstergeler olarak hizmet edebilir ve p53'ün prognostik biyobelirteç olarak rolünü desteklemektedir.

Kronik pankreatitte kodon 12'deki K-ras mutasyonları nadir olaylardır.

Bu çalışma, pankreas kanseri riskinin artmasıyla ilişkili bir durum olan kronik pankreatitte kodon 12'de K-ras gen mutasyonlarının sıklığını araştırmıştır. PCR ve kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizm analizi kullanılarak 60 kronik pankreatit örneğinde hiçbir K-ras mutasyonu saptanmamış; 11 pankreas karsinomu örneğinin 5'inde mutasyon görülmüştür. Bu bulgular, K-ras mutasyonlarının kronik pankreatitte nadir olduğunu veya malign dönüşümden kısa süre önce gerçekleştiğini düşündürerek bunların pankreas kanseri gelişiminde geç bir olay olarak potansiyel rolünü vurgulamaktadır.

Safra taşı ileusunun tanısı.

Safra taşı ileusu, ameliyat öncesi sıklıkla yanlış tanı alan nadir ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durumdur. Klasik Rigler triadı—aerobili, ince bağırsak tıkanıklığı ve yer değiştirmiş bir kalsifiye safra taşı—karın röntgenlerinin yalnızca %14-35'inde tanımlanır. Ultrason, kontrastlı üst gastrointestinal görüntüleme ve özellikle bilgisayarlı tomografi (BT) dahil ileri tanı araçları tüm tanı kriterlerini doğrulamada etkilidir; BT en güvenilir yöntemdir.

Clinics in Oncology Evre IV Kolorektal Kanser Hastalarının Palyatif Tedavisinde Ek Uzun Antijen Maruziyeti Dendritik Hücre Terapisi (LANEX-DC ®) AÇIK ERİŞİM

Evre IV kolorektal kanser (KRK), 5 yıllık sağkalım oranları %10'un altında olmak üzere kötü bir prognoza sahiptir. 73 hastalık retrospektif bir çalışmada, adjuvan LANEX-DC® dendritik hücre tedavisi standart tedavilerle birlikte değerlendirilmiştir. Tedavi, ciddi yan etki olmadan iyi tolere edilmiştir. Dikkat çekici olarak, 5 yıllık sağkalım %23,3'e yükselmiş olup medyan sağkalım 27,8 aydır. Bu bulgular, dendritik hücre immünoterapisinin geç evre KRK hastaları için sonuçları anlamlı biçimde iyileştirme potansiyelini vurgulamaktadır.

Pankreas kanserinin adjuvan tedavisinde uzun antijen maruziyeti dendritik hücre terapisinin (LANEX-DC®) değerlendirilmesi – tek merkezli analiz sonuçları

İlerlemelere rağmen mide kanserinin 5 yıllık sağkalım oranları üçte birin altında kalmaktadır. Adjuvan olarak LANEX-DC® dendritik hücre tedavisi ile tedavi edilen 16 hastanın retrospektif analizi anlamlı biçimde iyileşmiş sonuçlar ortaya koymuştur. Ciddi yan etki olmadan iyi tolere edilen tedavi, %62,5 5 yıllık hastalıksız sağkalım (DFS) ve %67,5 genel sağkalım (OS) ile sonuçlanmıştır. Bu bulgular, dendritik hücre tedavisinin mide kanseri hastalarında sağkalımı önemli ölçüde uzatabileceğini düşündürmektedir.

Pankreas Kanserinin Palyatif Tedavisinde Uzun Antijen Maruziyeti Dendritik Hücre Terapisinin (LANEXDC®) Etkinliği

Bir çalışma, pankreas kanseri için ek palyatif tedavi olarak Uzun Antijen Maruziyetli Dendritik Hücre Tedavisinin (LANEX-DC®) etkinliğini değerlendirmiştir. Sonuçlar, tedavinin ciddi yan etki olmadan iyi tolere edildiğini göstermiştir. Medyan sağkalım 8,9 aya yükselmiş ve tedaviye erken başlayan veya tekrarlanan siklusa giren hastalar anlamlı biçimde daha iyi sonuçlara ulaşmıştır. Bu durum, pankreas kanseri hastaları için sağkalımı uzatmada ve sonuçları iyileştirmede dendritik hücre bazlı immünoterapinin potansiyelini vurgulamaktadır.

ChemInform Özeti: 2?-Deoksi-5-florouridilil- (3? ? 5?)-2?-deoksi-5-floro-N4-oktadesilsitidinin (I) Sentezi ve in vitro Antitümör Aktivitesi: Yeni Bir Amfifilik Dinükleozid Fosfat

Yeni bir amfifilik dinükleozit fosfat, kanser ilacı 2'-deoksi-5-florouridin'den (5FdU) ve türevinden sentezlenmiş olup pankreas kanseri hücrelerine karşı artırılmış etkinlik göstermiştir. In vitro olarak bu dimer, monomerik 5FdU'dan üstün performans göstererek daha düşük konsantrasyonlarda (IC50: 10-12 μg/ml) anlamlı tümör büyümesi inhibisyonu sağlamıştır; 5FdU'nun IC50'sine ise ulaşılamamıştır. Bu durum, dimerin ana bileşiğe göre umut verici bir terapötik avantaj sunabileceğini düşündürmektedir.

Kistik neoplazm için duodenum koruyucu total pankreas başı rezeksiyonu - Sınırlı ancak kansere karşı koruyucu bir prosedür

IPMN ve MCN gibi kistik pankreas neoplazmları önemli malignite riski taşır (sırasıyla %60 ve %30). İlerlemiş kanser belirtileri olmayan pankreas başındaki lokalize kistik lezyonlar için duodenum koruyucu total pankreas başı rezeksiyonu, daha kapsamlı ameliyatlara minimal invaziv bir alternatif sunar. Bu yaklaşım tam tümör çıkarılması sağlandığında düşük hastane mortalitesi (<%1) ve olumlu uzun vadeli sonuçlar göstermektedir. Dikkatli intraoperatif değerlendirme sonuçları optimize etmenin anahtarıdır.

Pankreas Kanseri – Düşük Hayatta Kalma Oranları

Pankreas kanseri, hastaların %95'inden fazlasının tedavi edilemez sonuçlarla karşılaştığı son derece ölümcül bir hastalık olmaya devam etmektedir. Sigara içme ve kronik alkol tüketimi gibi risk faktörleri vakaların %30'unu oluşturur. Yalnızca TNM evre I ve II hastalar onkolojik tümör rezeksiyonundan yararlanır ve adjuvan kemoterapiyle mütevazı sağkalım oranları elde eder (3 yıllık: ~%30, 5 yıllık: <%15). R0 rezeksiyonu sonrası medyan sağkalım 17-28 aydır. Önleme stratejileri sigara ve alkol kullanımını azaltmaya ve kistik neoplazmların erken cerrahi çıkarılmasına odaklanır. Yüksek riskli hastalar için tarama protokolleri önerilmektedir.

Pankreas başı rezeksiyonu: 1315 hastada yerel ve sistemik komplikasyon riski - tek kurumlu bir deneyim

Pankreas başı rezeksiyonu karmaşık olmakla birlikte yüksek hacimli merkezlerde düşük komplikasyon oranlarına ulaşmış olup hastane mortalitesi %2,05'e düşmüştür. 1.315 vakanın analizinde pankreatik fistül hastaların %6,8'inde meydana gelmiş ancak büyük ölçüde mortaliteyi etkilemeden cerrahi dışı yönetilmiştir. Ancak pankreatikojejunostominin bozulması—%2,5'te meydana gelen—yaşamı tehdit eden bir risk oluşturmuş olup abdominal sepsis nedeniyle hastane mortalitesi %34,5'e yükselmiştir. Yüksek hacimli merkezler daha güvenli sonuçlar sağlasa da ciddi komplikasyonların dikkatli yönetimi kritik olmaya devam etmektedir.

Pankreas kanseri hastalarında sistemik bağışıklık fonksiyon bozukluğu

Pankreas kanseri hastaları, TNF-alfa, TGF-beta1 ve IL-10 gibi immün baskılayıcı sitokinlerin yükselmiş düzeyleri ve azalmış IL-2 düzeyleriyle karakterize sistemik immün işlev bozukluğu sergilemektedir. Normal immün hücre dağılımına rağmen lenfositleri mitojenik uyarıma yanıt bozukluğu göstermektedir. Bu bulgular, T yardımcı hücre tip 2 sitokin profili ve immün baskılanmaya doğru bir kaymayı vurgulamakta olup pankreas kanserinde immünomodülatör tedaviler için potansiyel hedefleri düşündürmektedir.

İlerlemiş pankreas kanserinde gemsitabin ve NSC-631570 ile adjuvan sistemik kemoterapinin klinik etkinliği

Gemsitabin ve NSC-631570 kombinasyonu, ilerlemiş rezeke edilmiş pankreas kanseri için umut verici bir adjuvan tedavi gibi görünmektedir. 30 hastayı içeren bir çalışmada rejim ciddi toksisiteler olmadan iyi tolere edilmiş ve %23,3 5 yıllık sağkalım oranlarıyla 33,8 aylık medyan sağkalım elde edilmiştir. %80'lik bir nüks oranına rağmen tedavi relaps olmayan sağkalımı 21,7 aya anlamlı biçimde uzatmıştır. Bu bulgular, iyileşmiş sonuçlar için potansiyel olduğunu düşündürmekte ve daha fazla klinik araştırmayı gerektirmektedir.

Crohn Hastalığı, Ülseratif Kolit ve Kronik Pankreatitten Muzdarip Hastaların Etkilenen Dokularında Artmış Eteno-DNA Eklentileri

Kronik inflamasyon, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonunu indükleyerek ve HNE gibi DNA-reaktif aldehitler üreterek kanser riskine katkıda bulunur. Bu çalışma, inflamatuar hastalığı olan hastaların enflamasyonlu pankreas dokusunda ve kolon mukozasında, özellikle epsilondC olmak üzere etheno-DNA addüktlerinin anlamlı biçimde yükseldiğini ve bozulmuş DNA onarımını düşündürdüğünü bulmuştur. Bu bulgular, kansere eğilimli durumlarda malignite teşvikinde K-ras ve p53 mutasyonları gibi inflamasyon kaynaklı DNA hasarının rolünü vurgulamaktadır.

Şiddetli Akut Pankreatitte Antibiyotik Profilaksisi

Şiddetli akut pankreatit (SAP), sıklıkla nekrotik dokunun bakteriyel enfeksiyonunu içerir ve mortalite oranlarını steril nekrozda %5-25'ten enfeksiyonla %15-28'e anlamlı biçimde artırır. Profilaktik antibiyotikler önceki çalışmalarda enfeksiyonları ve mortaliteyi azaltma potansiyeli göstermiş olsa da siprofloksasin ve metronidazol kullanan son büyük, plasebo kontrollü denemeler genel bir fayda bulmamıştır. Bu bulgular, antibiyotik profilaksisinin nekrotizan pankreatitli tüm hastalar yerine belirli yüksek riskli alt gruplara saklanması gerektiğini düşündürmektedir.

Sıçanlarda Şiddetli Akut Pankreatitte PMN Lökosit Aracılı Pankreas Hasarının Sistemik Bağışıklık Yanıtı Üzerindeki Etkisi

Şiddetli akut pankreatitin ilerleyişi sistemik inflamatuar yanıtlar ve ardından gelen organ işlev bozukluğu tarafından yönlendirilir. Araştırmacılar bir sıçan modeli kullanarak PMN lökosit aktivitesinin erken doku hasarında arttığını ancak anti-ICAM-1 antikorları ve oksijen radikali temizleyicileri ile azaltıldığını gözlemlemiştir. CD45RC(yüksek)/CD45RC(düşük) oranlarındaki artış dahil yardımcı T hücre kaymaları, artmış lenfosit göçüyle bağlantılıydı. Bu bulgular, PMN aracılı hasarın immünolojik değişiklikleri yalnızca kısmen açıkladığını düşündürmekte olup anti-ICAM-1'i potansiyel terapötik bir hedef olarak vurgulamaktadır.

Kronik Pankreatitte Hücre Dışı Matriks Proteinlerinin Karşılaştırmalı Analizi: Pankreas Başı ve Kuyruğu Arasındaki Farklar

Pankreas başında inflamatuar kitlesi olan kronik pankreatitte (cP), fibrozis, özellikle alkol kaynaklı olgularda rezeksiyon kenarıyla karşılaştırıldığında pankreas başında anlamlı biçimde daha belirgindir. Kollajen tip IV ve laminin, baş bölgesinde daha yüksek ekspresyon göstererek hastalık ilerleyişindeki rollerini düşündürmüştür. Bu bulgular, pankreas başının cP'de bir 'pacemaker' olarak işlev gördüğü hipotezini desteklemekte olup belirli hücre dışı matris proteinlerinin patolojiye katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Pankreas Kanseri: Neoadjuvan Terapinin Önemi

Pankreas kanseri için neoadjuvan radyokemoterapi henüz standartlaştırılmamış olsa da sonuçları iyileştirmede umut vermektedir. 5-8 hafta boyunca 50-54 Gy radyoterapi dozları ve radyosensitizer olarak 5FU ile uygulanan tedavi, özellikle UICC evre II olmak üzere rezeke edilebilir olgularda medyan sağkalımı 15-30 aya uzatır. Hastaların yaklaşık %15'i (UICC I-III) tümör evre düşürmesi deneyimler; bu da R0 rezeksiyonlarının başarısını artırır ve lokal nüksü azaltır. Etkinliğini doğrulamak ve yönergeler oluşturmak için kontrollü klinik denemelere ihtiyaç vardır.

Ukrain ile pankreas kanseri hastalarının tedavisi: Dört vaka raporu

Küçük bir vaka serisi, kalan standart tedavi seçeneği olmayan dört ilerlemiş pankreas kanseri hastasında Ukrain ve gemsitabin kombinasyonunu incelemiştir. Tüm hastalar klinik iyileşme ve kısmi remisyon belirtileri göstermiş; herhangi bir ciddi yan etki bildirilmemiştir. Umut verici olmakla birlikte, bu bulguların etkinlik ve güvenliği doğrulamak için daha büyük, kontrollü çalışmalarda valide edilmesi gerekmektedir.

Siklooksijenaz-2 Kronik Pankreatitte Aşırı İfade Edilir

Pankreas dokularında COX-2 ekspresyonunu analiz eden bir çalışma, kronik pankreatit ve pankreas kanseri hastalarında anlamlı aşırı ekspresyon bulmuştur ancak normal dokularda bulmamıştır. Kronik pankreatitte COX-2 düzeyleri, özellikle atrofik asiner hücrelerde olmak üzere akut atak sıklığıyla korelasyon göstermiştir. Bu durum, COX-2'nin inflamatuar yanıtlarda rol oynadığını ve hastalık ilerleyişine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Hastalık süresi, diyabet veya alkol kullanımı gibi faktörlerle bağlantı bulunamamıştır. Bu bulgular, COX-2'yi kronik pankreatitin yönetiminde potansiyel bir hedef olarak vurgulamaktadır.

Pankreas kanserinin palyatif tedavisinde NSC-631570 (Ukrain). Bir faz II denemesinin sonuçları

*Chelidonium majus*'tan türetilen yarı sentetik bir bileşik olan NSC-631570 (Ukrain) üzerine yapılan bir çalışma, rezeke edilemeyen pankreas kanserindeki etkinliğini değerlendirmiştir. Ukrain'i tek başına veya gemsitabinle kombine olarak alan hastalar, yalnızca gemsitabinle tedavi edilenlere kıyasla anlamlı biçimde daha iyi sonuçlara sahipti. Medyan sağkalım gemsitabinle 5,2 ay, Ukrain'le 7,9 ay ve kombinasyonla 10,4 aydı. 6 ay sonraki sağkalım oranları da kombinasyon tedavisinde daha yüksekti. Ukrain, ilerlemiş pankreas kanserinde sağkalımı neredeyse iki katına çıkarma potansiyelini göstermiştir.

Düşük Serum CD44, CD44v6 ve Neopterin Seviyeleri Kronik Pankreatitte Bağışıklık Fonksiyon Bozukluğunu Gösterir

Kronik pankreatit, sağlıklı kontrollere kıyasla CD44, CD44v6 ve neopterinin anlamlı biçimde daha düşük serum düzeylerinin gösterdiği gibi azalmış immün aktiviteyle ilişkilidir. IL-2 reseptör düzeyleri de daha düşük olmasına rağmen fark anlamlı değildi. İmmün belirteçlerdeki bu azalmalar, dış immün baskılayıcı faktörlerden ziyade inflamatuar sürecin kendisinin neden olduğu azalmış T-lenfosit ve makrofaj aktivasyonuna atfedilmektedir. Cerrahi rezeksiyon, bu hastalarda immün işlevin geri kazanılmasına yardımcı olabilir.

Epidermal Büyüme Faktörü İnsan Pankreas Karsinomunda Siklin D1'i İndükler: Siklin D1'e Bağımlı Hücre Döngüsü İlerlemesinin Kanıtı

Pankreas karsinomunda siklin D1 aşırı ekspresyonu kötü prognozla korelasyon göstermekte olup EGF reseptörü (EGFR) aracılığıyla epidermal büyüme faktörü (EGF) sinyalinden etkilenmektedir. Hücre hattı çalışmalarında EGF uyarımı siklin D1 mRNA ve protein düzeylerini artırarak hücre döngüsü ilerleyişini teşvik etmiştir. Tümör dokularının immünohistokimyasal analizi, EGF, EGFR ve siklin D1'in olguların sırasıyla %51, %54 ve %62,3'ünde anlamlı korelasyonlarla aşırı eksprese edildiğini ortaya koymuştur. Bu bulgular, siklin D1 aracılı tümör ilerleyişini tetiklemede EGF-EGFR sinyalinin rolünü vurgulamaktadır.

Pankreas Bozukluklarında Kaspaz-1'in Aşırı Ekspresyonu: Apoptoz Dışındaki Bir Fonksiyon İçin Çıkarımlar

Apoptozdaki rolüyle bilinen kaspaz-1, pankreas kanserinde ve kronik pankreatitte belirgin desenlerle anlamlı biçimde aşırı eksprese edilmektedir. Kanser dokularında %71'inde kaspaz-1'in sitoplazmik aşırı ekspresyonu gözlenmiş olup siklin D1 ve EGFR gibi prognostik belirteçlerle korelasyon göstermiş ve hücre proliferasyonundaki rolüne işaret etmiştir. Kronik pankreatit, atrofik hücrelerde nükleer ekspresyon ve hiperplastik kanallarda ile dediferansiye olan asiner hücrelerde sitoplazmik ekspresyon göstermiştir. Bu bulgular, kaspaz-1'in apoptoz ve tümörle ilişkili proliferasyondaki ikili rolünü düşündürmektedir.

Pankreas kanserinde ? -kateninin azalmış membranöz ve ektopik sitoplazmik ekspresyonu siklin D1 aşırı ekspresyonu ve kötü prognoz ile ilişkilidir

β-katenin, E-kadherin-katenin hücre adhezyon kompleksinin bir bileşenidir. Ayrıca hücre içi sinyal iletiminde de rol oynar ve siklin D1'in promotör bölgesindeki T-hücre faktörü 4 (Tcf4) bağlanma bölgesine bağlandığında ve çekirdeğe translokasyondan sonra genleri transaktive ettiğinde bir onkogen olarak işlev görebilir. 43 pankreas duktal adenokarsinomu ve 5 normal pankreas dokusunda β-kateninin immünohistokimyasal ekspresyon desenini siklin D1 aşırı ekspresyonu, tümör derecesi, klinikopatolojik parametreler ve hasta sağkalımıyla ilişkili olarak değerlendirdik. Hem azalmış membranöz β-katenin ekspresyonunun (43'ten 25'i, %58,1) hem de sitoplazmada β-katenin birikiminin (43'ten 28'i, %65,1) siklin D1 aşırı ekspresyonuyla anlamlı biçimde korelasyon gösterdiğini ortaya koyabildik (her ikisi p < 0,0005). Ayrıca β-kateninin azalmış membranöz ekspresyonu ile ektopik sitoplazmik ekspresyonu arasında belirgin bir korelasyon gösterebildik (p < 0,0005). Sitoplazmik ekspresyon göstermeyen karsinomlu hastalar arasında 1 yıllık sağkalım %86,6 iken sitoplazmik ekspresyon gösteren karsinomlu hastalar arasında yalnızca %35,7'si 1 yıl hayatta kalmıştır (p < 0,01). Ko-presipitasyon deneyleri, normal pankreas dokularıyla karşılaştırıldığında pankreas tümör dokularında E-kadherin-katenin kompleksine bağlı β-kateninin azaldığını ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, β-kateninin pankreas kanseri tümör oluşumunda yer alabileceğini ve etkilerini esas olarak siklin D1'in transaktivasyonu yoluyla gösterdiğini düşündürmektedir. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

Pankreas kanserinde beta-kateninin azalmış membranöz ve ektopik sitoplazmik ekspresyonu siklin D1 aşırı ekspresyonu ve kötü prognoz ile ilişkilidir

Beta-katenin, E-kadherin-katenin hücre adhezyon kompleksinin bir bileşenidir. Ayrıca hücre içi sinyal iletiminde de rol oynar ve siklin D1'in promotör bölgesindeki T-hücre faktörü 4 (Tcf4) bağlanma bölgesine bağlandığında ve çekirdeğe translokasyondan sonra genleri transaktive ettiğinde bir onkogen olarak işlev görebilir. 43 pankreas duktal adenokarsinomu ve 5 normal pankreas dokusunda beta-kateninin immünohistokimyasal ekspresyon desenini siklin D1 aşırı ekspresyonu, tümör derecesi, klinikopatolojik parametreler ve hasta sağkalımıyla ilişkili olarak değerlendirdik. Hem azalmış membranöz beta-katenin ekspresyonunun (43'ten 25'i, %58,1) hem de sitoplazmada beta-katenin birikiminin (43'ten 28'i, %65,1) siklin D1 aşırı ekspresyonuyla anlamlı biçimde korelasyon gösterdiğini ortaya koyabildik (her ikisi p < 0,0005). Ayrıca beta-kateninin azalmış membranöz ekspresyonu ile ektopik sitoplazmik ekspresyonu arasında belirgin bir korelasyon gösterebildik (p < 0,0005). Sitoplazmik ekspresyon göstermeyen karsinomlu hastalar arasında 1 yıllık sağkalım %86,6 iken sitoplazmik ekspresyon gösteren karsinomlu hastalar arasında yalnızca %35,7'si 1 yıl hayatta kalmıştır (p < 0,01). Ko-presipitasyon deneyleri, normal pankreas dokularıyla karşılaştırıldığında pankreas tümör dokularında E-kadherin-katenin kompleksine bağlı beta-kateninin azaldığını ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, beta-kateninin pankreas kanseri tümör oluşumunda yer alabileceğini ve etkilerini esas olarak siklin D1'in transaktivasyonu yoluyla gösterdiğini düşündürmektedir.

Kronik Pankreatit Hastalarında Bağışıklık Yetkin Periferik Kan Lenfositlerinin Dağılım ve Fonksiyonel Değişiklikleri

Kronik pankreatitli hastalarda kronik inflamatuar sürecin immün işlevlerini etkileyip etkilemediğini araştırmak amaçlandı. Kronik pankreatit, ekzokrin pankreasın kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Hastaların yaklaşık %30'unda pankreas başının cerrahi endikasyonunu temsil eden inflamatuar bir kitlesi bulunur. Bu çalışma 28 kronik pankreatit hastasından oluşuyordu. Kronik pankreatit için pankreas başı rezeksiyonundan 1 yıl sonra 16 hasta da yeniden değerlendirildi. Yaş ve cinsiyet uyumlu bir kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, kronik pankreatitli hastalarda CD3(+) hücrelerin sayısı anlamlı biçimde artmış olup hem CD3(+)CD4(+) hem de CD3(+)CD8(+) hücrelerde artış görülmüştür. Doğal öldürücü hücrelerin veya B lenfositlerin sayısı hastalar ile kontrol grubu arasında farklılık göstermemiştir. Fitohemaglütinin veya anti-CD3 antikorları ile uyarıldıktan sonra, kronik pankreatitli hastalarda blastojenik yanıt anlamlı biçimde azalmıştır. Kronik pankreatit için pankreas başı rezeksiyonundan 1 yıl sonra, fitohemaglütinin ve anti-CD3 antikorlarına dağılım ve blastojenik yanıt, preoperatif değerlere kıyasla normale dönmüştür. Kronik pankreatitteki kronik inflamatuar süreç, periferik immünokompetan kan hücrelerinin dağılımını ve işlevini belirgin biçimde etkilemekte olup pankreas başı rezeksiyonuyla kronik inflamatuar odağın ortadan kaldırılması, bu hastalarda baskılanmış immün işlevi geri yüklemektedir.

Pankreas kanserinde kolaylaştırıcı glikoz taşıyıcılarının ekspresyonu. Glut4'ün prognostik önemi

?-kateninin ektopik sitoplazmik ekspresyonu pankreas kanserinde siklin D1 aşırı ekspresyonu ile ilişkilidir

Chelidonium majus'tan alkaloid kelidoninin pankreas kanseri hücreleri üzerindeki sitotoksik etkileri. Eski ve son derece güçlü bir antikanser ilacı.

Kaspaz-1'in inhibisyonu pankreas karsinoma hücrelerinde hücre ölümüne neden olur ve potansiyel olarak bcl-2 aile proteinlerinin ifade düzeylerini modüle eder

Kaspaz-1'in (interlökin-1 beta dönüştürücü enzim), apoptozun düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı bildirilmektedir. Hücre geçirgen kaspaz-1 inhibitörü Ac-AAVALLPAVLLALLAP-YVAD.CHO ile kaspaz-1'in pankreas karsinomu hücrelerinde inhibisyonunu araştırdık. Kaspaz-1 inhibisyonu, AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 ve Panc-1 hücrelerinde apoptotik olmayan/'nekroz benzeri' bir hücre ölümüne yol açmıştır. bcl-2 ve bax ekspresyon düzeyleri kaspaz-1 inhibitörü ile tedavi edilen hücrelerde yukarı regüle edilmiştir; bcl-x(L) ise değişmeden kalmıştır. Gözlemlerimiz, kaspaz-1'in pankreas karsinomundaki anti-apoptotik süreçlerde potansiyel olarak yer aldığına dair önceki bulgularımızı desteklemektedir.

Deneysel Akut Pankreatitte Endojen Nitrik Oksit Sentazının Modülasyonu: Anti-ICAM-1 ve Oksijen Serbest Radikal Temizleyicilerinin Rolü

Akut pankreatitin deneysel bir modelinde, nitrik oksidin hastalık süreci üzerindeki etkisini ve nitrik oksit ile oksijen serbest radikalleri arasındaki etkileşimi değerlendirmek. Nitrik oksit ve oksijen serbest radikalleri akut pankreatitin patofizyolojisinde rol oynar. Oksijen serbest radikallerinin pankreas hücre hasarı ve uzak organ yetmezliğinin gelişiminde önemli bir rol oynadığı iyi bilinmektedir, ancak nitrik oksidin hastalık süreci üzerindeki etkisi ve iki radikal tür arasındaki etkileşimler tartışmalı olmaya devam etmektedir. Wistar sıçanlarda izotonik salin (NP-S), süperoksit dismutaz/katalaz (NP-SOD/CAT) veya bir anti-ICAM-1 antikoruyla (aICAM-1) ön tedaviden sonra intraduktal sodyum taurokolat infüzyonu ile nekrotizan pankreatit (NP) indüklendi. Sham opere edilen sıçanlar izotonik salin (SHX) aldı. 5 dakikalık ve 24 saatlik bir gözlem süresinden sonra, mikroskopi, glutatyon ve miyeloperoksidaz (MPO) analizi için pankreas çıkarıldı. İndüklenebilir NO sentaz (NOS-2) Western blotting veya RT-PCR ile saptandı. Serum nitrit/nitrat (NO2-/NO3-) ve S-nitrosotioller (RSNO) için analiz edildi; plazma ise tripsinojen aktivasyon peptidlerini (TAP) ölçmek için kullanıldı. NP-S hayvanları, tedavi altındaki hayvanlarla karşılaştırıldığında NP indüksiyonundan sonra GSH düzeylerinde anlamlı bir azalma gösterdi. NP-S grubundaki artmış MPO düzeyleri aICAM-1 ile anlamlı biçimde azaltılırken SOD/CAT enjeksiyonu herhangi bir değişiklik göstermedi. Serum NO türevleri 12 saatte zirveye ulaşırken, TAP düzeyleri NP indüksiyonundan 6 saat sonra maksimuma ulaştı ve aICAM-1 uygulamasından sonra daha düşüktü; SOD/CAT tedavisi her iki parametreyi de artırdı. NP-S hayvanlarında genişlemiş asiner hücre hasarı ve inflamatuar infiltrat gelişti ve SOD/CAT ve aICAM-1 tedavisiyle anlamlı biçimde iyileşti. RT-PCR ve Western blot analizi, NP-S grubunda radikal temizleyiciler ve aICAM-1 ile azaltılan NOS-2 ekspresyonunu ortaya koydu. Şiddetli akut pankreatit sırasında artırılmış nitrik oksit sentaz ekspresyonu ve artmış nitrik oksit türevleri bulunur. Oksijen serbest radikalleri ve nötrofiller, nitrik oksit sentaz aktivitesi ve nitrik oksit aracılı toksisite için güçlü ve önemli düzenleme mekanizmaları gibi görünmekle birlikte, bu hastalığın lokal patolojik mekanizmasında nitrik oksit için yalnızca ikincil bir role işaret etmektedir.

CD44v6 hücre yüzeyi ekspresyonu, makrofajların ve makrofaj benzeri hücrelerin ortak bir özelliğidir - tümör hücreleri tarafından taklit edilen doğal bir makrofaj ekstravazasyon mekanizmasının ima edilmesi

Çözünür CD44 standart (sCD44s) ve CD44v6 (sCD44v6) yalnızca pankreas karsinomu hastalarının serumlarında değil aynı zamanda sağlıklı kan donörlerinin serumlarında da saptanabilir. sCD44s ve sCD44v6'nın beyaz kan hücrelerinden türetilip türetilmediğini araştırmak için tam kanı fitohemaglütinin ve interlökin-2 ile uyardık; bu yalnızca monositlerde CD44v6 ekspresyonunu indükledi. Daha ileri araştırmalar için, promyelositik lösemi hücre hattı Hl-60'ı kullandık. Yalnızca makrofaj yolağı boyunca farklılaşan Hl-60 hücreleri, CD44s ve CD44v6 ekspresyonunda artış gösterdi. Ayrıca yalnızca makrofajlar sCD44s ve sCD44v6'nın artmış salgılanmasını gösterdi. Verilerimiz, CD44s ve CD44v6'nın makrofajlar ve makrofaj benzeri hücreler üzerinde yaygın adhezyon molekülleri olduğunu düşündürmektedir.

Akut pankreatitte serum amiloid A'ya karşı C-reaktif protein: Alternatif bir akut faz reaktanının klinik değeri

Akut faz reaktanı C-reaktif protein (CRP), günlük klinik rutinde akut pankreatitin erken, doğru ve maliyet etkin şiddet değerlendirmesi için şu anda tercih edilen serum değişkenidir. Serum amiloid A (SAA) proteinleri, başka bir önemli akut faz reaktanı oluşturan ve dolayısıyla CRP değerlendirmesine potansiyel bir alternatif olabilecek bir apolipoprotein ailesinden oluşur. Bu çalışmada, otomatik bir immün test tekniği kullanarak akut pankreatitte SAA belirlemelerinin klinik faydasını araştırdık. Komplike ve hafif akut pankreatit hastalarını karşılaştıran kohort çalışma; kontrol grupları başka karın bozuklukları olan bireyleri ve sağlıklı gönüllüleri içeriyordu. Genel cerrahi bölümü ile klinik kimya/patobiyokimya bölümünün rutin laboratuvarı arasında ortak bir çalışmaydı. Bu çalışmaya akut pankreatitli 66 hastayı dahil ettik. Kontrol grupları sağlıklı bireylerden (n = 30), kronik pankreatitli hastalardan (n = 20), pankreas karsinomlu hastalardan (n = 20) ve akut apandisitli hastalardan (n = 20) oluşuyordu. Akut pankreatitli hastalarda 14 ardışık gün boyunca kan örnekleri toplandı. Tanı konulduktan sonra tüm kontrol gruplarında tek bir kan örneği alındı. Sağlıklı bireylerde SAA konsantrasyonları 3 mg/L (medyan; aralık, 3-93) idi. Akut pankreatitli hastalarda SAA ve CRP her ikisi de semptomların başlangıcından sonraki 4 gün içinde maksimuma ulaşmış olsa da, SAA konsantrasyonları normal aralıkların üzerine daha hızlı yükselmiş ve 676 mg/L'ye (medyan; aralık, 12-1880) ulaşmıştır; bu, 313 mg/L'ye (medyan; aralık, 29-613) ulaşan CRP'den daha yüksektir. CRP için gözlendiği gibi, SAA nekroz, nekroz enfeksiyonu veya çoklu organ işlev bozukluğu sendromu gibi komplikasyonlar geliştiren hastalarda veya ölen hastalarda anlamlı biçimde daha yüksekti. SAA, nekrotizan pankreatit ile interstisyel ödematöz pankreatit arasında ayrım yapmada en iyi sonuçları elde etmiştir. Ancak CRP, iki antite arasında daha erken bir ayrım ve alıcı işletim karakteristikleri analiziyle gösterildiği gibi anlamlı biçimde daha iyi genel doğruluk sağlamıştır. Kronik pankreatitli hastalarda SAA konsantrasyonları 6 mg/L (medyan; aralık, 3-756) idi. Pankreas karsinomlu hastalarda SAA konsantrasyonları 7 mg/L (medyan; aralık, 3-492) ve akut apandisitli hastalarda 50 mg/L (medyan; aralık, 3-2140) idi. SAA, inflamatuar karın bozukluklarında CRP'den daha geniş bir dinamik aralığa sahip spesifik olmayan ve hızla üretilen bir değişkendir. Mevcut test tekniği, SAA'yı klinik rutin koşullar altında uygulanabilir ve kolayca erişilebilir bir değişken haline getirmektedir. Ancak akut pankreatit olgularında, komplike seyirli hastaların erken ve doğru sınıflandırılması için CRP hâlâ SAA'dan üstündür.

Akut Pankreatitte Oksijen Serbest Radikallerinin Patofizyolojik Rolü

Oksidatif stres, akut pankreatitin patogenezinde önemli bir faktördür; bu durum in vivo olarak temizleyici tedavisinin yararlı etkileri ve in vitro olarak serbest radikallerin asiner hücre hasarını indükleme potansiyeliyle gösterilmiştir. Ancak oksijen serbest radikallerinin (OFR) yalnızca doku hasarının aracıları olarak mı hareket ettiği yoksa in vivo akut pankreatitte başlatıcı olay olarak mı hareket ettiği hâlâ belirsizdir. Bu çalışmada yazarlar, bu konuyu deneysel bir düzenekte ele almayı amaçladı. İki yüz erkek Wistar sıçan rastgele olarak aşağıdaki deney gruplarına atandı. İki grupta, %3 sodyum taurokolatın retrograd intraduktal infüzyonu ile akut nekrotizan pankreatit indüklendi. Abdominal aort yoluyla, bir kateter izotonik salin (NP-S grubu) veya süperoksit dismutaz/katalaz (NP-SOD/CAT grubu) ile sürekli bölgesel arteriyel (CRA) ön tedavi için çölyak arterinin başlangıcına ilerletildi. Başka bir grupta, oksidatif stres, ksantin oksidazın CRA uygulanması ve hipoksantinin intravenöz uygulanması ile oluşturuldu (HX/XOD grubu). Sham opere edilen sıçanlar hem arteriyel hem de intraduktal izotonik salin aldı. 5 ve 30 dakika ile 3 ve 6 saatlik gözlem sürelerinden sonra, pankreas ışık mikroskopisi ve indirgenmiş glutatyon (GSH), okside glutatyon (GSSG), konjuge dienler (CD) ve OFR kaynaklı lipid peroksidasyonu için belirteç olarak malondialdehit ile polimorfonükleer lökosit birikimi için bir parametre olarak miyeloperoksidaz belirlemek için çıkarıldı. NP-S grubunda sham opere edilen gruba karşı 5 dakika sonra GSH'de anlamlı bir azalmaya, GSSG'nin toplam glutatyona oranının artışı ve yükselmiş CD düzeyleri eşlik etti. Sonrasında, GSSG ve GSH yüzdesi 6 saatlik zaman noktasına kadar normal düzeylere geri döndü. 30 dakika sonra geçici bir azalmanın ardından CD düzeyleri 3 saatte tekrar arttı ve sham opere edilen sıçanlarla karşıt olarak 6 saatte anlamlı biçimde daha yüksekti. Miyeloperoksidaz düzeyleri pankreatit indüksiyonundan 3 ve 6 saat sonra anlamlı biçimde yükselmişti. NP-S sıçanların aksine, SOD/CAT ile tedavi glutatyon metabolizmasındaki değişiklikleri ilk 30 dakika içinde ve 6 saat sonra CD'lerin artışını anlamlı biçimde azalttı. HX/XOD uygulaması, 5 dakikada GSH, GSSG ve CD düzeylerinde değişikliklere ve 3 saatte artmış miyeloperoksidaz düzeylerine yol açtı; bu değişiklikler NP-S sıçanlarında gözlenenlere benzerdi. Nekroz dahil asiner hücre hasarı her iki NP grubunda da 5 dakika sonra mevcuttu ancak HX/XOD sıçanlarında gelişmedi. Ayrıca, ikinci grupta serum amilaz ve lipaz düzeyleri artmadı. SOD/CAT tedavisi, daha sonraki zaman aralıklarında NP-S hayvanlarına kıyasla asiner hücre hasarını ve inflamatuar infiltratı anlamlı biçimde azalttı. OFR'ler doku hasarının önemli aracılarıdır. Ancak tek başına hücre dışı OFR oluşumu akut pankreatitin tipik enzimatik ve morfolojik değişikliklerini indüklemez. In vivo akut pankreatiti tetiklemek için OFR'lerden başka faktörlerin de rol alması gerekir.

Akut ve kronik pankreatitte bağışıklık hücrelerinin rolü: Dostlar düşmana dönüştüğünde

Duktuler çoğalma nedeniyle kronik pankreatitte kaspaz-1 aşırı ekspresyonu

Biglikanın pankreas kanseri hücre hatlarında indüklediği büyüme inhibisyonu G1'de hücre döngüsü durmasından kaynaklanır

Deneysel akut pankreatitte lenfosit tükenmesinin yerel ve sistemik komplikasyonlar üzerinde koruyucu etkisi vardır

Rapamisin, sürekli aktif FRAP-p40(s6k) yolunu ve insan pankreas kanseri hücrelerinde otonom hücre büyümesini inhibe eder.

Epidermal büyüme faktörü ile indüklenen interlökin-1beta dönüştürme enzimi ekspresyonunun inhibisyonu pankreas karsinomu hücre hattı AsPC-1'de çoğalmayı azaltır

İnterlökin-1 beta dönüştürücü enzimin (ICE) ve ICE ile ilişkili proteazların programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) önemli bir rol oynadığı ileri sürülmektedir. Epidermal büyüme faktörü ile uyarımdan sonra insan pankreas karsinomu hücre hattı AsPC-1'de ICE ekspresyonunu araştırdık ve epidermal büyüme faktörü tarafından indüklenen aktif ICE'nin zamana bağımlı ekspresyonunu bulduk. İlginç olarak, ICE ekspresyonu apoptoza yol açmaz. Hücre döngüsü analizleri, asetil-Tyr-Val-Ala-Asp-klorometilketon-spesifik ve asetil-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Tyr-Val-Ala-Asp-aldehit-spesifik hücre geçirgen ICE inhibitörlerinin AsPC-1 hücrelerinin proliferasyonunu anlamlı biçimde azalttığını ortaya koydu; bu da ICE'nin insan pankreas karsinomu hücrelerindeki proliferasyon üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu düşündürdü.

Pankreas Kanseri İçin Pankreatikoduodenektomi Sonrası İntraarteriyel Adjuvan Kemoterapi: Karaciğer Metastazı Oluşumunda Önemli Azalma

Pankreas kanseri hastalarında adjuvan kemoterapinin klinik yararı hâlâ tartışmalıdır. 5-florourasil (5-FU) bazlı radyokemoterapi kullanan Faz II çalışmalar medyan sağkalım sürelerinde artışa dair kanıt sağlamıştır. Çölyak arter infüzyonu (CAI) yoluyla palyatif kemoterapi pankreas kanserinde sağkalımda artışa yol açtığından, pankreas kanseri için pankreas başı rezeksiyonunu takiben 24 hastayı adjuvan CAI ile tedavi ettik (21 hasta Union Internationale contre le Cancer (UICC) evre III, 2 hasta UICC evre II, 1 hasta UICC evre I). Kateterler anjiyografik olarak çölyak arterine yerleştirildi ve 5 ardışık gün orada kaldı. Bir kemoterapi siklusu mitoksantron, 5-FU, folinik asit ve sisplatinden oluşuyordu. Bu tedavi aylık aralıklarla beş kez tekrarlandı. CAI iyi tolere edildi ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) grade III toksisiteleri %8'de gözlendi; WHO grade IV tedavi sikluslarının hiçbirinde görülmedi. Ayrıca neredeyse tüm hastalarda CAI altında ağrı azalması gözlemledik. CAI alan hastalarda medyan sağkalım süreleri tüm hastalar için 23 ay iken, adjuvan tedavi almayan hastalarda medyan sağkalım 10,5 aydı. Küratif olarak rezeke edilen (R0 rezeksiyonu) ve CAI alan hastaların Kaplan-Meier regresyon analiziyle genel 4 yıllık sağkalım %54 iken, CAI olmayan hastalarda 4 yıllık sağkalım %9,5 idi. CAI grubunda karaciğer metastazlarının ortaya çıkışı %17'ye düştü. Bu sonuçlar CAI'nin iyi tolere edildiğini, karaciğer metastazı riskini azalttığını ve pankreas kanseri hastalarının sağkalım süresini artırdığını göstermektedir.

İnsan pankreas kanseri hücrelerinde sürekli aktif FRAP-p70s6K yolu tarafından hücre büyümesinin ve siklin D1 ekspresyonunun düzenlenmesi

FRAP-p70s6K sinyal yolağının, iki temel FRAP aşağı akım hedefi p70s6K ve 4E-BP1'in geciktirilmiş elektroforetik hareketliliği ile yargılandığı üzere MiaPaCa-2 ve Panc-1 insan pankreas kanseri hücrelerinde ve bir pankreas kanseri doku örneğinde yapısal olarak fosforile/aktif olduğu bulunmuştur. Hücrelerin seçici bir FRAP inhibitörü olan rapamisin ile tedavisi, bazal p70s6K kinaz aktivitesini inhibe etti ve p70s6K ile 4E-BP1'in defosforilasyonunu indükledi. Ayrıca rapamisin, MiaPaCa-2 ve Panc-1 hücrelerinde DNA sentezinin yanı sıra tutunmaya bağımlı ve bağımsız proliferasyonu da inhibe etti. Son olarak rapamisin, pankreas kanseri hücrelerinde siklin D1 ekspresyonunu çarpıcı biçimde inhibe etti. Bu nedenle, yapısal olarak aktif FRAP-p70s6K yolağının inhibitörleri pankreas kanseri için yeni bir terapötik yaklaşım sağlayabilir.

Tedavinin pankreas karsinomu hastalarının hayatta kalması üzerindeki etkisi

Pankreas karsinomlu hastalarda tedavi faktörlerinin genel sağkalım üzerindeki etkisini belirlemek. 1984'ten 1998'e kadar tedavi edilen 38 pankreas adenokarsinomu hastasında bir takip çalışması yaptık. 38 hastanın 18'i rezeke edildi. Işınlanan hacim, primer tümörü (veya tümör yatağını) ve bölgesel lenf nodlarını içeriyordu. Otuz yedi hasta ayrıca i.v. (38/14) veya i.a. (38/23) mitoksantron, 5-florourasil ve sis-platinden oluşan kemoterapi aldı. Tedaviyle ilişkili faktörlerin genel sağkalım üzerindeki etkisi test edildi. Biyolojik olarak etkili doz, doğrusal-kuadratik model (alfa/beta = 25 Gy) ile ve 28. günde hızlandırılmış yeniden popülasyonu başlatarak günde 0,85 Gy kaybederek hesaplandı. Genel sağkalımı etkileyen tedavi faktörleri rezeksiyon (p = 0,02), toplam tedavi süresi (p = 0,03) ve biyolojik olarak etkili doz (p < 0,002) idi. Toplam doz ve kemoterapi türü anlamlı bir etkiye sahip değildi. Tedavi hacmi, tümör boyutu, tümör evresi ve tedavi hacmi arasında herhangi bir korelasyon olmaksızın genel sağkalımla negatif korelasyona (r = -0,5, p = 0,06) sahipti. Çok değişkenli analizde yalnızca biyolojik olarak etkili doz anlamlı kaldı (p = 0,02). Cerrahiyle birlikte, biyolojik olarak etkili doz, pankreas karsinomu için tedavi edilen hastalarda genel sağkalımı güçlü bir biçimde etkilemektedir. Tedavi hacmi mümkün olduğunca küçük tutulmalı ve radyasyon tedavisinde tedavi bölünmelerinden kaçınmak için tüm çabalar gösterilmelidir.

Pankreas Kanserinde Lokoregional Kemoterapinin Terapötik Sonucu ile İlişkili Olarak p53

Çölyak arter infüzyonu (CAI) pankreas kanserinde palyatif kemoterapide sağkalımda artışa yol açtığından, ilerlemiş pankreas kanseri için rezeksiyonu takiben 26 hastayı adjuvan CAI ile tedavi ettik. Kateterler anjiyografik olarak çölyak arterine yerleştirildi ve beş ardışık gün orada kaldı. Bir kemoterapi siklusu mitoksantron, 5-florourasil (5-FU), folinik asit ve sis-platinden oluşuyordu. Bu tedavi aylık aralıklarla beş kez tekrarlandı. CAI alan hastalarda medyan sağkalım süreleri tüm hastalar için 21 ay iken, adjuvan tedavi almayan hastalarda medyan sağkalım 10,5 aydır. Tüm hastalarda karsinomların p53 ekspresyonu immünohistokimya ile belirlendi. 26 hastanın 11'inde p53 aşırı ekspresyonu gözlendi. Adjuvan bölgesel kanser tedavisi uygulanan hastalarda p53 aşırı ekspresyonunun kötü prognozla ilişkili olduğu ortaya çıkmış olsa da, p53 aşırı ekspresyonu diferansiye olmayan tümörlerde ve palyatif rezeke edilen tümörlerde daha sık olduğundan, p53 pankreas karsinomunda yeterli bir prognostik parametre değildir.

Epidermal Büyüme Faktörünün (EGF) ve Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörünün (EGF-R) Serum ve Karşılık Gelen Doku Ölçümleri: Pankreas Kanseri ve Kronik Pankreatitte Klinik Önemi

Bu çalışmanın sonuçları, sık görülen doku aşırı ekspresyonuna rağmen epidermal büyüme faktörü (EGF) ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGF-R) için rutin ölçümlerin pankreas kanseri için taramayı iyileştiremediğini göstermektedir. Her iki değer de bir serum testinde bu maligniteyi ortaya koymada başarısız olmaktadır. Kronik pankreatitli hastalar hiç veya çok düşük EGF konsantrasyonları sergiler. Preoperatif tanının zor olduğu durumlarda, invaziv olmayan EGF ve EGF-R serum ölçümleri pankreas kanseri ile kronik pankreatit arasında ayrım yapmada yardımcı olabilir. EGF ve EGF-R, duktal pankreas kanserinden muzdarip hastaların dokusunda sıklıkla aşırı eksprese edilmekte ve kronik pankreatitli hastalarda daha az derecede görülmektedir. Bu çalışmanın amacı bu hastalarda malign pankreas hastalığını saptamak için serum ölçümlerinin değerini belirlemekti. Pankreas kanseri olgularında EGF ve EGF-R'nin doku ekspresyonu immünohistokimya ile değerlendirildi. Otuz beş kronik pankreatit hastası ve 31 pankreas kanseri hastası değerlendirildi; rutin cerrahiye (fıtık onarımı, kolesistektomi, guatr cerrahisi) kabul edilen 71 hasta kontrol olarak hizmet etti. EGF ve EGF-R değerleri pankreas kanserinde kontrollere kıyasla anlamlı biçimde farklı değildi ve diğer tümör belirteçleri (CA 19-9, karsinoembriyonik antijen [CEA], tümör polipeptid antijeni [TPA]) veya hastalık evresi ile korelasyon göstermedi. Pankreas kanseri hastalarının on dördü (%67) EGF için doku aşırı ekspresyonu ve 11 hastası EGF-R için (%52) sergiledi. Ancak bu hastalar da serum konsantrasyonunda herhangi bir anlamlı patolojik değişiklik sergilemedi. Kronik pankreatitte EGF ve EGF-R pankreas kanseri ve kontrollere kıyasla anlamlı biçimde azalmıştı. Bu beklenmedik bir bulguydu. Klinik ekzokrin yetmezliği ile pozitif bir korelasyon vardı.

Pankreas Kanserini Çevreleyen Obstrüktif Kronik Pankreatitte Artmış Anjiojenin Ekspresyonu, Saf Kronik Pankreatitte İse Değil

Pankreas kanserinde anjiyojenin (ANG) artmış ekspresyonunu ve bunun kanser agresifliğiyle ilişkisini daha önce göstermiştik; ancak kronik pankreatitte anjiyojeninin ekspresyon desenleri ve rolleri hâlâ bilinmemektedir. Kronik pankreatitli hastaların (saf kronik pankreatit) hem dokularında hem de serumlarında ANG ekspresyonunu in situ hibridizasyon, Western blot analizi ve enzim bağlı immünosorbent analiz kullanarak araştırdık. In situ hibridizasyon, saf kronik pankreatitin tüm dokularında ve normal pankreasta saptanabilir ANG mesajcı RNA (mRNA) sinyalleri olmadığını ortaya koydu. Saf kronik pankreatit ve normal pankreasın tüm protein lizatlarında yalnızca az miktarda protein bandı ekspresyonu elde edildi. Buna göre, kronik pankreatit hastalarının ortalama serum ANG konsantrasyonu (352,1+/-72,5 ng/ml) ile sağlıklı gönüllülerin (357,6+/-45,2 ng/ml) arasında anlamlı bir fark yoktu. Buna karşılık, pankreas kanserini çevreleyen dokulardaki asiner hücreler ve interstisyel fibroblastlar artmış ANG mRNA ekspresyonu gösterdi. Pankreas kanserini çevreleyen dokunun protein lizatlarında güçlü protein bandı ekspresyonu elde edildi ve pankreas kanseri hastalarında ortalama serum ANG konsantrasyonu artmıştı. Bu bulgular, ANG ekspresyonunun pankreas kanserini çevreleyen dokuda arttığını ancak saf kronik pankreatitte artmadığını ve ANG'nin saf kronik pankreatitin kurulmasından ziyade pankreas kanseri mikroçevresinde potansiyel olarak yer aldığını düşündürmektedir.

Shimoyama S, Gansauge F, Gansauge S, Kaminishi M, Beger HG — İnsan pankreas kanseri hücre hatlarında hücreler arası yapışma molekülü-1'in bazal ekspresyonu ve sitokin indüksiyonu. J Exp Clin Cancer Res 18: 107-110

Hücrelerarası adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) ekspresyonu birçok insan malignitesinde gösterilmiş olsa da, insan pankreas kanserindeki ICAM-1 ekspresyonu hakkında çok az şey bilinmektedir. Pankreas kanseri hücre hatlarında ICAM-1 ekspresyonunu ve bu hücrelerde ICAM-1 indüksiyonunu akış sitometrisi ile inceledik. Temel ICAM-1 ekspresyon derecesi en belirgin şekilde Panc-1'de, ardından sırasıyla PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 ve PMH-3'te bulundu. PaCa-2 ve AsPC-1 çok düşük temel ICAM-1 ekspresyon düzeyleri gösterdi. Tümör nekroz faktörü alfa ve interferon gama uyarımından sonra, beş hücre hattı belirgin ICAM-1 indüksiyonu sergiledi. İndüksiyon derecesi AsPC-1'de dikkat çekiciydi (32 kat) ve PMH-3'te (6,5 kat), PaCa-2'de (3,2 kat), Capan-1'de (1,6 kat) ve BxPC-3'te (1,5 kat) orta düzeydeydi. Uyarımdan sonra PMH-2 ve Capan-2'nin ICAM-1 ekspresyon düzeyleri, uyarımdan öncekilere neredeyse aynıydı (sırasıyla 1,2 kat ve 1,1 kat). Bu sonuçlar, pankreas kanseri hücre hatlarında ICAM-1'in aşırı eksprese edildiğini ve tümör nekroz faktörü alfa ve interferon gama ile indüklenebilir olduğunu düşündürmektedir.

Serum neopterin seviyeleri pankreas kanseri hastalarında artmıştır ve prognozla ilişkilidir

Neopterin, hücresel immün aktivasyon için geçerli bir belirteç olarak kabul edilmektedir. Yükselmiş neopterin düzeyleri makrofajların uyarılmasını ve dolaylı olarak T hücresi aktivasyonunu gösterir. Şimdiye dek pankreas kanseri hastalarında serum neopterini üzerine veri mevcut değildir. Bu prospektif klinik çalışmada, pankreas adenokarsinomu (PC) tanılı 83 hastada, kronik pankreatitli (CP) 47 hastada, pankreas kistadenokarsinomu (CA) tanılı 8 hastada ve 24 sağlıklı kontrolde (HC) serum neopterin değerleri değerlendirildi. Serum neopterini HC'ye kıyasla PC'de (p < 0,05) ve CA'da (p < 0,04) anlamlı biçimde yükselmişti. CP ile HC arasında fark bulunmadı. Neopterin düzeyleri 2 pmol/ml'nin üzerinde olan pankreas kanseri hastaları, evreye bakılmaksızın anlamlı biçimde daha iyi sağkalıma sahipti (p < 0,05). Evre III ve IV'te (UICC) bu fark oldukça anlamlıydı (p < 0,001). Rezeke edilebilir hastalarda serum neopterin düzeyleri de artmış sağkalımla anlamlı biçimde ilişkiliydi ve çok değişkenli analizde bağımsız bir prognostik faktör olduğu kanıtlandı. PC'de neopterin ne cinsiyet, rezektabilite ne de CA 19/9 ve CEA ile korelasyon gösterdi. 2 pmol/ml'nin üzerinde yükselmiş neopterin düzeylerinin yansıttığı aktive hücresel immün yanıt gösteren PC'li hastalar, tümör evresine bakılmaksızın anlamlı biçimde daha iyi prognoza sahipti. İlerlemiş evrelerde yükselmiş neopterin konsantrasyonları artmış sağkalımla anlamlı biçimde ilişkiliydi. Hücresel immün yanıt, bu ilerlemiş evrelerde sağkalımı beklenenden daha yüksek derecede etkiliyor gibi görünmektedir. Bu bulgular, bu hasta grubunda destekleyici immünoterapi olasılığının altını çizmektedir.

RAW 264.7 makrofaj hücre hattında artmış oksidatif stres kısmen S-nitrosotiyol kaynaklı glutatyon redüktaz inhibisyonu yoluyla aracılık edilir

RAW 264.7 hücrelerinde hücresel glutatyonu (GSH) azaltmak ve oksidatif stresi artırmak için endojen veya ekzojen olarak üretilen nitrik oksidin (NO) S-nitrosotiollerin oluşumu yoluyla hücresel glutatyon redüktazı (GR) inhibe edip edemeyeceğini araştırdık. Bu inhibisyonun spesifikliği bir NO sentaz inhibitörünün ve met- veya oksihemoglobinin eklenmesiyle gösterildi. İzole GR kullanarak yalnızca belirli NO vericilerinin bu enzimi S-nitrosotiol aracılığıyla inhibe ettiğini bulduk. Ayrıca hücresel GSH azalmasına süperoksit anyon üretiminde bir artışın eşlik ettiğini bulduk. Sonuçlarımız, GR enziminin makrofajlarda hücresel GSH düzeylerini azaltmak ve oksidatif stresi indüklemek için S-nitrosotiollerin potansiyel bir hedefi olduğunu göstermektedir.

İnsan pankreas kanseri hücre hatlarında hücreler arası yapışma molekülü-1'in bazal ekspresyonu ve sitokin indüksiyonu

Hücrelerarası adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) ekspresyonu birçok insan malignitesinde gösterilmiş olsa da, insan pankreas kanserindeki ICAM-1 ekspresyonu hakkında çok az şey bilinmektedir. Pankreas kanseri hücre hatlarında ICAM-1 ekspresyonunu ve bu hücrelerde ICAM-1 indüksiyonunu akış sitometrisi ile inceledik. Temel ICAM-1 ekspresyon derecesi en belirgin şekilde Panc-1'de, ardından sırasıyla PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 ve PMH-3'te bulundu. PaCa-2 ve AsPC-1 çok düşük temel ICAM-1 ekspresyon düzeyleri gösterdi. Tümör nekroz faktörü a ve interferon gama uyarımından sonra beş hücre hattı belirgin ICAM-1 indüksiyonu sergiledi. İndüksiyon derecesi AsPC-1'de dikkat çekiciydi (32 kat) ve PMH-3'te (6,5 kat), PaCa-2'de (3,2 kat), Capan-1'de (1,6 kat) ve BxPC-3'te (1,5 kat) orta düzeydeydi. Uyarımdan sonra PMH-2 ve Capan-2'nin ICAM-I ekspresyon düzeyleri, uyarımdan öncekilere neredeyse aynıydı (sırasıyla 1,2 kat ve 1,1 kat). Bu sonuçlar, pankreas kanseri hücre hatlarında ICAM-1'in aşırı eksprese edildiğini ve tümör nekroz faktörü alfa ve interferon gama ile indüklenebilir olduğunu düşündürmektedir.

Arteriyel karaciğer hemorajilerinin operatif olmayan yönetimi

Arteriyel karaciğer kanamaları olan hastalarda embolotrapinin retrospektif bir değerlendirmesi yapıldı. Aktif arteriyel karaciğer kanamaları olan 10 gün ila 77 yaş arasındaki yirmi altı hastaya cerrahi dışı embolotrapi uygulandı. Kanama travmaya (n = 21), tümöre (n = 3), pankreatite (n = 1) veya bilinmeyen nedene (n = 1) atfedildi. Transfemoral (n = 26) veya biliyer (n = 2) yaklaşım yoluyla yirmi dokuz embolizasyon yapıldı. Pankreatite bağlı bir yalancı anevrizmayı kapatmak için aksiller bir yol aracılığıyla ortak hepatik artere bir adet çıplak Wallstent yerleştirildi. Tedavi, 4 hastada kolanjiyoskopi (n = 2) veya intravasküler ultrason (n = 2) ile kontrol edildi. Daha önceki cerrahi 3 hastada başarısız olmuştu. Müdahale, 26 hastanın 24'ünde (%92) 24 saat içinde kanamayı kontrol etti. Embolotrapi, pankreas karsinomu ve portal ven oklüzyonu olan 1 hastada başarısız oldu. Wallstent yerleştirilerek tedavi edilen hepatik arter anevrizmalı 1 hastada, BT ve anjiyografinin gösterdiği gibi izleyen günlerde tam oklüzyon sağlanamadı. Ancak renkli Doppler akış incelemesi 6 ay sonra anevrizmada hiç akış göstermedi. Komplikasyonlar 10 gün boyunca perkütan drenaj ile başarılı biçimde tedavi edilen bir karaciğer apsesi ve sistik arterin süperselektif embolizasyonundan sonra bir safra kesesi nekrozuydu. Embolizasyon, cerrahinin başarısız olduğu hastalarda bile karaciğer arteri kanamasının tedavisinde düşük komplikasyon oranına sahip etkili bir araçtır.

Klinik pankreatolojide tartışmalar. Ailevi pankreas kanseri olan bir hastanın değerlendirilmesi

Pankreas Duktal Adenokarsinomu İçin Multimodal Terapiler

Pankreas kanseri hastaları son derece düşük bir %1'lik 5 yıllık sağkalım oranı beklemektedir. Erken bir aşamada primer tümörün rezeksiyonu tedavi için tek şans sunabilir; ancak yalnızca rezeke edilen hastaların %5'i küratif niyetli ameliyattan sonra 5 yıldan fazla yaşadığından bu tedavi sonucu nadirdir. Bu hastalığın genel ölümcül sonucu, tümörün tanı anında sıklıkla zaten metastaz yapmış veya lokal olarak ilerlemiş olmasından kaynaklanmaktadır, böylece kalıntı tümör olmadan rezeksiyon mümkün değildir. Kendi kurumumuzun büyük cerrahi deneyimine rağmen, 1982 ile 1993 arasında 471 hastanın yalnızca %36'sında rezeksiyon yapılabilmiştir; 5 yıllık sağkalım oranı %8 ve medyan sağkalım süresi 11,3-12,1 aydır (1).

Pankreas adenokarsinomunda çözünür interlökin-2 reseptör-?? 'nin prognostik önemi

Kronik pankreatitli hastalarda, pankreas kistadenokarsinomlu hastalarda, pankreas adenokarsinomlu hastalarda ve sağlıklı kan donörlerinde çözünür interlökin-2 reseptör-α (sIL-2Rα) serum konsantrasyonları incelendi. Pankreas kanseri hastalarında sIL-2Rα serum konsantrasyonları, normal kontrol bireyleri veya kronik pankreatitli hastalarınkinden anlamlı biçimde daha yüksekti. Pankreas adenokarsinomu hastalarında sIL-2Rα ile tümör boyutu, derecelendirme, rezektabilite ve lenf nodu tutulumu arasında anlamlı farklar bulunmadı. Kaplan-Meier regresyon analizinde, düşük sIL-2Rα düzeylerine sahip pankreas adenokarsinomlu hastalar (

Safra taşı ileusunun tanısı

Safra taşı ileusu, ameliyat öncesi sıklıkla yanlış tanı konulduğundan yaşamı tehdit edebilecek nadir bir bozukluktur. Klasik Rigler triadı (aerobili, ince bağırsak ileusu ve kalsifiye, distopik bir taş), karın düz filmlerinde olguların yalnızca %14-35'inde görüntülenir. Daha ileri değerlendirme, ultrason, su ile çözünür kontrast madde kullanılarak üst gastrointestinal seriler ve bilgisayarlı tomografi (BT) içerir. BT, üç kriterin tümünü gösterme konusunda özellikle güvenilirdir.

Displastik değişiklikler gösteren kronik pankreatitte CD44'ün kırpılma modeli değişmiştir

Son çalışmalar, CD44'ün çeşitli splays varyantlarının tümör ilerleyişinde yer alabileceğini göstermiştir. Kronik pankreatitin pankreas kanseri için bir risk faktörü olduğu düşünüldüğünden, pankreas tümör oluşumunda CD44'ün rolünü aydınlatmak için kronik pankreatitte CD44'ün splays desenini araştırdık. CD44 izoformlarının ekspresyonu, 40 kronik pankreatit örneğinde ve 12 normal pankreas örneğinde immünohistokimya, Western blotting ve ekson spesifik RT-PCR ile incelendi. Kronik pankreatit için cerrahiden 2 ve 3 yıl sonra pankreas kanseri geliştiren iki hastanın pankreas kanseri dokusu analiz edildi. Tüm hücrelerde CD44s'nin güçlü ekspresyonu bulundu; CD44v6'nın ekspresyonu ise duktal hücrelerle sınırlıydı. Western blotting, normal pankreasla karşılaştırıldığında kronik pankreatitte CD44v6'nın aşırı ekspresyonunu ortaya koydu. Ekson spesifik analiz, kronik pankreatit örneklerinin %12,5'inde pankreas kanserindekine benzer değişmiş bir CD44 splays deseni ortaya koydu. Kronik pankreatitten sonra pankreas kanseri geliştiren her iki hasta da hem kronik pankreatitte hem de pankreas kanserinde bu değişmiş splays desenini sergiledi. Bu sonuçlar, CD44-mRNA'nın varyant formlarının kronik pankreatitteki erken displastik değişikliklerde eksprese edilebileceğini düşündürmektedir.

İnsan Pankreas Karsinoma Hücre Hatlarında Nitrik Oksit Kaynaklı Apoptoz Bir G1 Durması ve Siklin Bağımlı Kinaz İnhibitörü p21WAFI/CIPI I Artışı ile İlişkilidir

Nitrik oksit (NO), DNA hasarı dahil çeşitli biyolojik aktivitelere sahip bir haberci moleküldür. Bu çalışmada, insan pankreas hücre hatları üzerinde endojen olarak üretilen NO'nun etkisini inceledik. Sitokin uyarımına (tümör nekroz faktörü alfa, IFN-gama ve interlökin 1 beta) yanıt olarak, insan pankreas karsinomu hücre hatları, kültür süpernatantlarında nitrat ve nitrit olarak saptanabilir NO'yu sentezleyen indüklenebilir NO sentazı eksprese etmiştir. Endojen olarak üretilen NO, test edilen tüm pankreas karsinomu hücre hatlarında apoptozu indüklemiştir. Hücre döngüsü analizinde, NO'nun endojen üretimi test edilen tüm hücre hatlarında bir G1 durması ortaya koymuştur. Bu G1 durması NG-monometil-L-arginin eklenmesiyle bloke edilebilir. Bu veriler, NO'nun pankreas karsinomu hücre hatlarında G1 durmasını ve ardından apoptozu indüklediğini göstermektedir.

Safra taşı ileusunun görüntülenmesi

Safra taşı ileusu nadir bir bozukluktur. Ameliyat öncesi sıklıkla yanlış tanı konulduğundan yaşamı tehdit edici hâle gelebilir. Klasik Rigler triadı (aerobili, ince bağırsak ileusu ve kalsifiye, distopik bir taş), karın düz filmlerinde olguların yalnızca %14-35'inde görüntülenir. Daha ileri değerlendirme, ultrason, su ile çözünür kontrast madde kullanılarak üst gastrointestinal seriler ve bilgisayarlı tomografi (BT) içerir. BT, üç kriterin tümünü gösterme konusunda özellikle güvenilirdir.

İlerlemiş pankreas kanserinde adjuvan bölgesel kemoterapi: Prospektif bir çalışmanın sonuçları

İlerlemiş pankreas kanserinden muzdarip hastaların kötü prognozunu iyileştirmek için 20 hastayı tümör rezeksiyonunu takiben adjuvan bölgesel kemoterapiyle tedavi ettik. Tüm tümörler UICC evre III (TxN1M0) olarak sınıflandırıldı. Bölgesel kemoterapi, 1. günde Mitoksantron 10 mg/m2, 2-4. günlerde Folinik Asit 170 mg/m2 ve 5-FU 600 mg/m2 ile 5. günde cis-Platin 60 mg/m2'den oluşuyordu ve 6 siklusa kadar uygulandı. Toplam 101 siklusta WHO III toksisiteleri %6, WHO IV ise %0 oranında meydana geldi. Kurum içi tarihsel kontrollerle karşılaştırıldığında medyan sağkalım süreleri (tedavi edilenler vs. kontroller) 18,5'e karşı 9,3 aydı (p < 0,0006). Hepatik hastalık ilerleyişinin baskılandığı görüldü. Sonuç olarak bölgesel kemoterapi, rezeke edilmiş pankreas kanserinde adjuvan tedavi için etkili gibi görünmektedir.

Gansauge F, Gansauge S, Schmidt E, Müller J, Beger HG — İnsan pankreas karsinomunda moleküler değişikliklerin prognostik önemi - bir immünohistolojik çalışma. Langenbecks Arch Surg 383: 152-155

Son on yılda pankreas karsinomları için birçok moleküler değişiklik tanımlanmıştır. Ancak bu değişikliklerin klinik ve prognostik değeri tartışılmış ve tartışmalı kalmıştır. Pankreas adenokarsinomu tanılı 82 olguda bir immünohistokimyasal çalışma yapıldı. Spesifik antikorlar kullanılarak EGF, EGF-reseptör, cERB-B2, p53, p21CIP1, siklin-D1, BCL-2, CD95 ve KI67 ekspresyonu değerlendirildi. Farklı moleküllerin aşırı ekspresyonu pankreas karsinomlarının %44-69'unda bulundu. Klinik-patolojik özellikler açısından, p53 pozitifliği ilerlemiş ve diferansiye olmayan tümörlerde daha sık (P<0,05), EGF aşırı ekspresyonu ilerlemiş tümörlerde anlamlı biçimde daha sık (P<0,05) ve CD95 aşırı ekspresyonu diferansiye olmayan tümörlerde daha fazla (P<0,05) gözlendi. Siklin-D1 dışında test edilen hiçbir molekülün prognostik önemi yoktu. Tümörleri siklin-D1 eksprese eden hastalar, siklin-D1 negatif tümörü olan hastalara göre anlamlı biçimde daha kısa yaşadı. Ancak aynı tümör evresi veya tümör derecesine sahip hastaların alt grup analizlerinde, siklin-D1 ekspresyonunun bile prognostik önemi yoktu. Bu sonuçlar, burada test edilen moleküllerin prognostik öneminin düşük olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, pankreas karsinomunun tümör oluşumu ve tümör biyolojisi açısından moleküler değişikliklerin belirlenmesi pankreas kanseri hakkında önemli bilgiler sağlayabilir.

Unsinat işlemden kaynaklanan pankreas başı karsinomu

Pankreas başının prosesus unsinatusunda yerleşen karsinomun (CUP) nadir olduğu düşünülmektedir. Ancak şimdiye dek yayımlanan seriler on hastadan az olduğundan kesin epidemiyolojik veri mevcut değildir. Bu prospektif çalışmanın amacı CUP'un klinik görünümünü değerlendirmek ve bulguları en sık lokalizasyonu temsil eden pankreas başının ventral yönündeki karsinom hastalarınınkiyle (VPC) karşılaştırmaktı. Değerlendirilen 506 hastadan 39'u (%8) CUP'tan muzdaripti. Ortalama yaş 63,3 idi. En sık şikâyetler üst karın ağrısı (n = 32) ve kilo kaybıydı (n = 35). Sarılık yalnızca beş hastada görüldü ve asla erken bir semptom değildi. CA19-9 düzeyi 33 hastada yükselmişti. CUP'u saptamak için en iyi tanı prosedürü bilgisayarlı tomografiydi (BT) (duyarlılık %93), oysa endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi yararlı değildi (duyarlılık %21). Vasküler tutulum, CUP'ta VPC'ye kıyasla anlamlı biçimde (P < 0,01) daha yaygındı (n = 19) (%48'e karşı %19). Bu bulgu ve CUP'lu hastaların çoğunun uzak metastaz veya şiddetli vasküler tutulumla (n = 21) ileri bir aşamada tanı alması gerçeği, anlamlı biçimde daha düşük ameliyat oranından (n = 25) (%64'e karşı %92, P < 0,05) ve anlamlı biçimde daha kısa medyan sağkalım süresinden (5'e karşı 11 ay, P < 0,05) sorumludur. Prosesus unsinatusun mezenterik köke yakınlığı nedeniyle erken semptomların (sarılık) olmaması ve erken vasküler tutulum sonucunda CUP'lu hastaların prognozu kötüdür. Kilo kaybı ve/veya üst karın ağrısıyla birlikte yükselmiş CA19-9 düzeyi BT'yi gerektirmelidir.

İnsan kolorektal karsinomunda p53 genetik değişiklikleri, protein ekspresyonu ve otoantikorlar: Karşılaştırmalı bir çalışma

Bu çalışma, yeni bir nicel lüminometrik test (LIA)-mat, immünohistokimya (IHC) (n=100), PCR/SSCP (n=42) ve sekanslama (n=7) uygulayarak toplam 120 kolorektal malign tümör dokusunu araştırdı. Kontrol grubu olarak 195 sağlıklı bireye ek olarak kolorektal karsinomdan muzdarip 235 hastadan serum toplandı. Bu hastaların serumlarında p53 otoantikorlarını saptamak için manuel ELISA kiti geliştirildi. Verilerimiz, LIA-mat'ın immünohistokimya ile elde edilen sonuçlara kıyasla çözünür hücre ekstraktlarında p53 ekspresyonunun güvenilir tahminlerini verdiğini göstermiştir; immünohistokimya incelenen olguların %63'ünde pozitif immünoboyama göstermiştir. 1,8 ng/mg protein kesme değeri kullanılarak, 120 tümörden 65'i (%54) LIA-mat ile pozitif olarak sınıflandırıldı ve protein aşırı ekspresyonu sergiledi; 42 tümör örneğinden 22'si (%52), polimeraz zincir reaksiyonu ürünlerine tek iplik konformasyon polimorfizm (SSCP) analizi uygulandığında p53 gen değişikliği gösterdi. p53 gen değişikliği olmayan tümör örneklerinde ortanca çözünür p53 protein düzeyi 4,3 ng/mg protein iken, p53 gen değişikliği olan tümör örnekleri için ortanca p53 protein düzeyi 7,5 kat daha yüksekti. LIA ve SSCP sonuçları arasında anlamlı korelasyona rağmen olguların %30'unda tutarsızlık bulundu. Uzak metastaz dışında (p=0,33) p53 protein aşırı ekspresyonu ile klinikopatolojik bulgular arasında anlamlı korelasyon bulmadık; bu da p53 immünoreaktivitesinin bağımsız bir prognostik faktör olduğunu göstermektedir. Verilerimiz, kolorektal kanserden muzdarip hastaların %18'inin serumlarında p53'e karşı otoantikorlar geliştirdiğini gösterdi; bu da tümör gelişimi ve uzak metastaz için erken bir gösterge olabilir.

İnsan pankreas karsinomunda moleküler biyoloji ve immünolojik parametrelerin prognostik değeri

Bu çalışmada pankreas karsinomunda moleküler ve immünolojik değişikliklerin prognostik önemini araştırdık. Pankreas adenokarsinomu tanılı 82 doku örneği aşağıdaki faktörlerle immünohistokimyasal olarak boyandı: p53, p21WAF1, Siklin D, EGF, EGF-R, cERB-B2, CD95, BCL-2 ve Katepsin D. Ayrıca sCD44, sCD44v6, neopterin ve IL-2R serum düzeylerini belirledik. Siklin D dışında immünohistokimyasal olarak belirlenen faktörlerin hiçbirinin prognostik önemi yoktu. İlginç olarak, immünolojik serum parametrelerinin tümü yüksek prognostik öneme sahipti. Bu veriler, insan pankreas adenokarsinomunda immünolojik parametrelerin prognostik önemini göstermekte olup pankreas kanserinde erken immünolojik müdahale olasılığını gündeme getirebilir.

Nitrojen monoksit ve oksijen radikalleri insan fibroblastlarının çoğalma davranışı üzerinde zıt şekilde çalışır

Oksijen radikalleri ve nitrik oksit, özellikle inflamasyon, immünregülasyon ve vasküler tonus düzenlemesi açısından çeşitli düzenleyici süreçlerde yer alır. Çalışmamızın amacı bu iki yüksek reaktif molekülün insan fibroblastlarının proliferasyonu üzerindeki etkilerini araştırmaktı. Bu nedenle WI38 hücrelerini oksijen radikallerine maruz bırakmak ve endojen olarak üretilen ile ekzojen olarak uygulanan nitrik oksit gibi çeşitli kültür koşulları altında kültürledik. WI38'in oksijen radikallerine maruz kalması hücre proliferasyonunda azalmaya yol açtı. Benzer şekilde sitokinler tarafından endojen nitrik oksit üretiminin indüklenmesi, hücre proliferasyonunda bir inhibisyon indükledi. İlginç olarak, ekzojen olarak uygulanan nitrik oksit WI38 hücrelerinin proliferasyon oranlarını artırdı. Bu veriler, fibroblast büyümesinin düzenlenmesinde oksijen radikalleri ve nitrik oksidin işlevsel bir rolüne işaret edebilir.

Duktal pankreas karsinomu için pilor koruyucu kısmi duodenopankreatektomi

Verilerin prospektif biçimde derlendiği bir çalışmada, duktal pankreas karsinomundan muzdarip hastalarda pilor koruyucu duodenopankreatektominin (PPPD) kısmi duodenopankreatektomiye (PD) kıyasla değeri değerlendirildi. Postoperatif morbidite, mortalite ve genel prognoz analiz edildi. Mayıs 1990'dan Nisan 1995'e kadar 130 hasta çalışmaya dahil edildi; 61 hastaya PD, 69 hastaya PPPD uygulandı. Hastalar düzenli olarak her 6 ayda bir takip edildi ve tüm hastalar için medyan takip süresi 36 aydı. Duodenum infiltrasyonu olmayan duktal pankreas başı karsinomlu hastalarda PPPD, anlamlı biçimde daha az kan kaybıyla teknik olarak daha basit ve daha hızlı bir ameliyat yöntemidir. Ayrıca PPPD, postoperatif komplikasyonlarda artışa yol açmadı. PD grubundaki hastaların medyan sağkalım oranı 10,8 ay iken PPPD grubunda 21 aydı. Bu anlamlı fark, tümör evrelerinin eşit olmayan biçimde dağılmış olmasından kaynaklanmaktadır. En yaygın evre (UICC'ye göre evre III) için medyan sağkalım süreleri neredeyse aynıydı (PD grubu 10,1 ay, PPPD grubu 11,2 ay). PPPD ameliyatı, hastalığın prognozunu kötüleştirmeyen yeterince radikal bir prosedür gibi görünmektedir.

Nitrik Oksit ve oksijen radikalleri insan fibroblastlarının çoğalmasını zıt şekilde etkiler

Pankreas kanserinde palyatif, adjuvan tedavi seçenekleri, özellikle bölgesel kemoterapötik seçeneklere özel olarak

P53'ün nükleer birikimi, klinik özelliklerle önemli ölçüde ilişkili ve pankreas kanserinde siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21(WAF1/CIP1) ekspresyonu ile ters orantılıdır

Son çalışmalar p21(WAF1/CIP1)'in p53'ten bağımsız bir ekspresyonunu düşündürmektedir. Pankreas adenokarsinomu tanılı 57 hastada p53 aşırı ekspresyonu ile p21(WAF1/CIP1) ekspresyonu arasındaki korelasyonu araştırdık. Ters transkripsiyon ve polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile WAF1/CIP1'in mRNA düzeylerini inceledik ve bunları 20 hastada ve ayrıca altı pankreas tümör hücre hattında p53 statüsüyle karşılaştırdık. Pankreas kanseri dokularında, immünohistolojik değerlendirme aktif p53 ile p21(WAF1/CIP1) (P < 0,005) ve WAF1/CIP1 mRNA ekspresyonu arasında anlamlı bir korelasyon ortaya koydu (P < 0,005). Bu tutarlılık insan pankreas karsinomu hücre hatlarında da belirgindi. Klinikopatolojik özelliklerle ilişkili olarak p53 ve p21(WAF1/CIP1) ekspresyonunun analizi, p53 aşırı ekspresyonu ile tümör evresi, tümör boyutu, derecelendirme ve lenf nodu metastazları arasında anlamlı bir korelasyon ortaya koydu; p21(WAF1/CIP1) ekspresyonu ise yalnızca tümör boyutuyla korelasyon gösterdi. p21(WAF1/CIP1) ekspresyonunun normalde aktif p53'e bağlı olduğu, ancak p21(WAF1/CIP1)'in klinikopatolojik özelliklerle korelasyonunu azaltan p53'ten bağımsız indüksiyon yollarının da olabileceği sonucuna varıyoruz. Görseller Şekil 1Şekil 2Şekil 4Şekil 5Şekil 6

Gansauge S, Gansauge F, Ramadani M, Stobbe H, Rau B, Harada N, Beger HG — İnsan pankreas karsinomunda siklin D1'in aşırı ekspresyonu kötü prognozla ilişkilidir. Cancer Res 57: 1634-1637

Pankreas adenokarsinomunda siklin D1 ekspresyonunu ve siklin D1 ekspresyonunun klinik sonuçla ilişkisini araştırdık. Normal pankreasla karşılaştırıldığında, Southern blot analizleri olguların %25'inde siklin D1 kodlayıcı geninin amplifikasyonunu ortaya koyarken, ters transkripsiyon-PCR ile incelenen dokuların %82'sinde mRNA'nın aşırı ekspresyonu gözlendi. İmmünohistokimyasal olarak, tümör hücrelerinde %68,4'ünde nükleer aşırı ekspresyonu gösterebildik ve bu protein birikimi kötü prognozla anlamlı biçimde korelasyon gösterdi [medyan sağkalım, 18,1'e karşı 10,5 ay; P < 0,01 (ki-kare testi)].

Çoğalan insan fibroblastlarında oksijen radikalleri tarafından apoptoz indüksiyonu bir p53- ve p21(WAF1CIP1) indüksiyonu ile ilişkilidir

Apoptoz indüksiyonunda hipoksantin/ksantin oksidaz (HX/XO) tarafından üretilen reaktif oksijen türlerinin (ROS) rolü, insan fibroblast hücre hattı WI38'de çalışıldı. 1 mM HX ve 0,05 U/ml XO ile 48 saatlik inkübasyondan sonra çoğalmakta olan fibroblastlarda nekroz değil apoptoz gözlendi. Apoptoz indüksiyonu katalaz tarafından engellendi. Hücre döngüsü analizi, uyarımdan 24 ve 48 saat sonra S/G2 fazındaki hücrelerin azalmasını ortaya koydu; bu da ROS'un çoğalmakta olan fibroblastlarda bir G1 durması indüklediğini düşündürdü. Bu durum, p53 ve cdk inhibitörü p21WAF1/CIP1'in birikimi ile desteklendi. Yaşlanmış fibroblastlarda apoptoz indüklenebilir olmadığından verilerimiz ROS'un esas olarak çoğalmakta olan hücrelerde apoptozu indüklediğini göstermektedir.

Duktal pankreas kanserinde multimodal terapiler. Gelecek

Sonuçlar: Çölyak ekseni yoluyla intraarteriyel infüzyon kemoterapisi ile harici ışın radyoterapisinin birleşimi, pankreas kanserinde palyatif ve perioperatif multimodal tedavi için etkili bir yöntem olabilir. Rezeke edilebilir ve rezeke edilemez pankreas kanserinde kötü prognozu iyileştirmek için multimodal palyatif, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin sonuçları gözden geçirildi ve departmanımızda yürütülen iki intraarteriyel palyatif ve adjuvan tedavi çalışmasının sonuçlarıyla bir perspektife oturtuldu. Her yöntemin yararları ve tuzakları değerlendirildi; sonuç olarak, rezeke edilebilir tüm duktal pankreas karsinomlarının birleşik neoadjuvan/adjuvan tedavisi olarak sonunda geliştirilecek olan, rezeke edilemeyen UICC-III evresi pankreas kanserinde radyoterapi ile intraarteriyel kemoterapi uygulama konsepti ortaya çıktı.

İntravenöz immünoglobulinler insan monositik hücrelerinden LPS kaynaklı TNFa salınımını inhibe eder

Çölyak arter adjuvan kemoterapisi. Prospektif bir çalışmanın sonuçları

Çölyak arter infüzyonu (CAI), pankreas kanserinin adjuvan tedavisi için nitelikli ve başarılı bir yöntem gibi görünmektedir. Rezeke edilmiş pankreas kanseri hastalarının kötü prognozunu iyileştirmek için çölyak ekseni yoluyla postoperatif bölgesel kemoterapi uyguladık. 1994-1995 yılları arasında, pankreas kanserli 20 hasta (18 duktal adenokarsinom, 2 kistadenokarsinom) tümörlerinin rezeksiyonundan sonra adjuvan çölyak ekseni intraarteriyel infüzyonlar (CAI) aldı. On altı hastada makroskopik olarak tam tümör çıkarılması (R0/R1 rezeksiyonu, hastaların %80'i) sağlanırken, dört hastada rezeksiyondan sonra kaba kalıntı hastalık kalmıştı (R2 rezeksiyonu, hastaların %20'si). Postoperatif tümör evreleri 1 hastada UICC I, 3 hastada UICC II ve 16 hastada UICC III idi. CAI, Seldinger tekniği kullanılarak çölyak arterine yerleştirilen kateterler aracılığıyla altı postoperatif siklus için yapıldı. Kemoterapötik protokol şunlardan oluşuyordu: mitoksantron (Novantron), Wyeth-Lederle (Münster, Almanya) 10 mg/m2 (1. gün), folinik asit (Leucovorin, Wyeth-Lederle veya Rescuvolin, Medac, Hamburg, Almanya) 170 mg/m2, 10 dakika boyunca ardından 5-FU (Fluoroblastin, Farmitalia, Freiburg, Almanya) 600 mg/m2 120 dakika boyunca (2-4. günler) ve Sisplatin (Cisplatin-medac, Medac) 60 mg/m2 (5. gün). Sikluslar 4 haftalık bir dinlenme süresinden sonra tekrarlandı. Sisplatin infüzyonlarına destekleyici antiemetik (8 mg Tropisetron i.v. [Navoban, Sandoz, Nürnberg, Almanya] ve 8 mg Deksametazon i.v.) ve diüretik önlemler eşlik etti. 100 siklusun %8'inde WHO III toksisitesi meydana geldi ve WHO IV toksik yan etkiyle karşılaşılmadı. Tedavi edilen gruptaki 21 aylık medyan sağkalım, tarihsel eşleştirilmiş kontrol grubundaki 9,3 aylık sürenin neredeyse iki katıydı (p < 0,0003). CAI, pankreas kanserinin adjuvan tedavisi için nitelikli ve başarılı bir yöntem gibi görünmektedir.

2?-deoksi-5-florouridilil-(3??5?)-2?-deoksi-5-floro-N4-oktadesilsitidinin Sentezi ve In Vitro Antitümör Aktivitesi: Yeni Bir Amfifilik Dinükleozid Fosfat

Yeni amfifilik dinükleozit fosfat, 2'-deoksi-5-florouridilil-(3'→5')-2'-deoksi-5-floro-N4-oktadesilsitidin (4), sitostatik ilaç 2'-deoksi-5-florouridin (5FdU) ve 2'-deoksi-5-floro-N4-oktadesilsitidin (1d)'den başlayarak fosfotriester yöntemi kullanılarak gram ölçekte sentezlendi. İnsan pankreas adenokarsinomu hücre hattı MIA PaCa 2 kullanılarak yapılan in vitro klonojenik büyüme testlerinde, amfifilik dimer ana monomerik 5FdU'dan anlamlı biçimde daha etkiliydi. Dimerin IC50'si sulu çözelti olarak uygulandığında 10 μg/ml ve liposom dispersiyonu olarak verildiğinde 12 μg/ml idi; 5FdU ile kullanılan konsantrasyon aralığında IC50 konsantrasyonuna ulaşılamadı.

Pankreas kanserinde adjuvan tedavi

Pankreas kanseri hâlâ çok kötü bir prognoza sahiptir. Küratif yönlerden rezeke edilebilen nadir olgularda bile 5 yıllık sağkalım nadiren %10'un üzerindedir. Kemoterapötik ajan olarak 5-FU kullanan adjuvan kemoterapötik denemelerin çoğu medyan sağkalım sürelerini güçlü biçimde artırmamıştır. Pankreas kanserinde adjuvan radyokemoterapi son çok uluslu prospektif denemelerde araştırılmaktadır (ör. ESPAC-1). Adjuvan bölgesel kemoterapi, adjuvan tedaviye ilginç bir yeni yaklaşımdır ve son çalışmalar bu tedavinin pankreas kanserinde son derece etkili olduğunu düşündürmektedir.

Akut pankreatitte enfekte nekroz tahmininde prokalsitonin ve interlökin-8'in potansiyel rolü

CAM 17.1-Pankreas Kanserinde Yeni Bir Tanı Belirteci

CAM 17.1-Ab, bağırsak mukusu için, özellikle kolon, ince bağırsak, safra yolu ve pankreas için yüksek özgüllüğe sahip bir mukus glikoproteini saptayan son zamanlarda tanımlanmış bir monoklonal antikordur. Pankreas karsinomu hücre hatlarında ve normal pankreas, kronik pankreatit ve pankreas kanseri doku örneklerinde CAM 17.1'in ekspresyonunu ve salınımını araştırdık. CAM 17.1, normal duktal hücrelerde ve kronik pankreatitte zayıf eksprese edilirken, pankreas kanserinde aşırı eksprese edildi. Kronik pankreatit, pankreas kanseri veya diğer gastrointestinal kanser hastalarının ve sağlıklı kan donörlerinin yeni bir enzim bağlı antikor sandviç testi (CAM 17.1/WGA) kullanılarak yapılan serum analizi, pankreas kanserinde CAM 17.1/WGA testinin yüksek duyarlılığını (%67) ve mükemmel özgüllüğünü (%90) ortaya koydu. Tümör belirteci CA19-9 ile karşılaştırıldığında, CAM 17.1/WGA testinin duyarlılığı CA 19-9'un duyarlılığına benzerdi (%67 ve %76, P = 0,22); CAM 17.1/WGA testinin özgüllüğü CA 19-9'dan daha yüksekti (kronik pankreatitte %90'a karşı %78, P > 0,05). Görseller Şekil 2

In Vitro Bireysel Kemoduyarlılık Testi ile Yönlendirilen Bölgesel Kemoterapi: Prospektif Bir Karar Destek Denemesi

Bireysel ilaç testiyle çeşitli karaciğer tümörlerinin (n = 36) bölgesel kemoterapisi için ilaç seçmek amacıyla prospektif bir karar destekleyici deneme gerçekleştirildi. İnsan tümörü koloni oluşturan testinde (HTCA) tümör biyopsilerinin bireysel kemosensitivitesine göre hepatik arter infüzyonu için ilaçlar seçildi. In vitro HTCA duyarlılığı, zamanın %93'ünde tam yanıt (CR) + kısmi yanıt (PR) + değişiklik yok (NC) ile ve zamanın %55'inde CR + PR ile korelasyon gösterdi. CR + PR + NC'ye karşı ilerleyen hastalık (PD) için test duyarlılığı %90 ve özgüllüğü %67 iken, CR + PR'ye karşı NC + PD için duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %89 ve %28 idi. Testin genel öngörü doğruluğu, CR + PR + NC'ye karşı PD için %86 ve CR + PR'ye karşı NC + PD için %58 idi. Genel olarak, çeşitli tümörlü bu heterojen hasta grubunun %83'ü CR + PR + NC ve %50 klinik yanıt (CR + PR) elde etti. In vitro duyarlı hastalar, in vitro dirençli hastalara (%57; P < 0,05) kıyasla anlamlı biçimde daha düşük bir intrahepatik ilerleme oranı (%7 PD) gösterdi. Bu sonuçlar, HTCA'nın bireyselleştirilmiş hepatik arter infüzyonu için aktif ilaçları belirleyebileceğini ve hastaların in vitro duyarlı ilaçların kullanımından yararlanabileceğini göstermektedir.

Oksijen radikalleri tarafından tam kanda histamin salınımı: Spesifik ve spesifik olmayan süreçler arasındaki ayrım

Oksijen kaynaklı serbest radikaller, postiskemik reperfüzyon hasarları, ilaçların hepatotoksisitesi ve inflamatuar süreçler gibi birçok patolojik süreçte yer alır. Bu şekilde, bu oksijen radikalleri lipid peroksidasyonunu ve hücre zarlarında bozulmayı indükler. Bu çalışmanın amacı, ksantin oksidaz/hipoksantin sistemi tarafından üretilen oksijen radikallerinin insan kan hücresi kültürlerinde histamin salınımına neden olup olmadığını belirlemekti. Oksijen radikalleriyle kan hücresi kültürlerinin uyarılması, ilk 30 dakika boyunca esas olarak kalsiyumdan bağımsız süreçlere bağlı bir histamin liberasyonu indüklemiştir; daha sonra kalsiyum gerektiren süreçler histamin salınımına katılmıştır. Lökosit seçimi LECAM-1'in düzenlenmesi oksijen radikalleri tarafından değiştirilirken, damar selektin ekspresyonunu modüle ettiği bilinen histamin LECAM-1 ekspresyonunu etkilememiştir. Verilerimiz, oksijen radikallerinin ilk fazda zar bozucu süreçlere bağlı olan doğrudan kalsiyumdan bağımsız bir histamin salınımı indüklediğini, aynı zamanda muhtemelen PAF tarafından aracılık edilen daha fazla dolaylı histamin liberasyonuna yol açan spesifik bir reaksiyonu da indüklediğini göstermektedir.

Pankreas kanserinde moleküler onkoloji

Gelişmiş tanı yöntemlerine ve terapötik rejimlere rağmen pankreas kanseri hâlâ çok kötü bir prognoza sahiptir. Bu kanserin agresifliğinin nedenleri bilinmemektedir ve pankreas kanseri hücrelerinin büyümesini yöneten moleküler mekanizmalar hâlâ net biçimde tanımlanmamıştır. Son yirmi yılda yeni moleküler biyolojik tekniklerin geliştirilmesi, pankreas kanserinin daha iyi anlaşılması için yeni perspektifler sunmuştur. CA19-9 ve CEA gibi tümör belirteçleri, tanı için ve kanser hastalarının postoperatif seyrini izlemek için kullanılır. Çeşitli moleküler biyolojik teknikler kullanılarak pankreas kanseri hücrelerinin karakterizasyonu, büyüme faktörleri ve adhezyon moleküllerinin aşırı ekspresyonunu veya değişmiş ekspresyonunu ortaya koymuş olup değişmiş hücre-hücre ve büyüme düzenleyici etkileşimlerine işaret etmektedir. Pankreas kanserinde onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar sıklıkla p53 ve K-ras'ta saptanır. Bu makale, pankreas kanserinin tanısı, prognozu veya hatta tedavisi için olası moleküler yaklaşımları gözden geçirmektedir.

Pankreas bozukluklarında Anti-p53-otoantikorlarının rolü

Sonuç: Anti-p53 otoantikorları (a-p53-aab), uzak metastazların gelişimini baskılayabilir ancak lenf nodu metastazlarını baskılayamaz. Bu, a-p53-aab'si olan UICC evre III tümörlü hastaların a-p53-aab'si olmayanlara kıyasla anlamlı biçimde uzamış sağkalımını açıklayabilir. Arka plan: Tümör baskılayıcı gen p53 içindeki mutasyon, artan hücre içi p53 protein düzeylerine ve bu moleküle karşı artan antikor oluşumuna yol açar. Değişmiş p53'ün kötü prognozla ilişkili olduğu ileri sürülmüş olup bu çalışma, p53'e karşı humoral yanıtın saptanmasının pankreas bozukluklarında prognostik veya tanısal bir parametre için kanıt sağlayıp sağlamadığını araştırmıştır. Yöntemler: Pankreas kanserli 145 hastayı ve kronik pankreatitli 95 hastayı a-p53-aab gelişimi için ELISA ve Western blot ile taradık. p53 ekspresyonu immünohistokimya ile incelendi. Sonuçlar: Pankreas karsinomundan muzdarip hastaların dokularının %41'inin p53'ü aşırı eksprese ettiğini ve pankreas kanserinden muzdarip hastaların %15,9'unun a-p53-aab geliştirdiğini bulduk. Pankreas kanserinde derecelendirme, p53 aşırı ekspresyonu, sağkalım ve p53'e karşı antikor yanıtı arasında anlamlı bir korelasyon sergileyebildik. A-p53-aab'leri, evre III tümörlü hastalarda (lenf nodu metastazı olan ancak uzak metastazı olmayan tümörler, p < 0,02) anlamlı biçimde daha sıktı.

Pankreas başındaki inflamatuar tümörle kronik pankreatitte pankreas karsinomu

Kronik pankreatitin pankreas kanseri gelişimi için bir risk faktörü olup olmadığı hâlâ tartışılmaktadır. 1982 ile 1994 arasında pankreas başının büyümesiyle birlikte kronik pankreatit için ameliyat edilen 395 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Önceden var olan kronik pankreatitte pankreas kanseri sıklığı %3,8 (n = 15) idi. Bu sıklık, normal popülasyonun tahmini kanser sıklığıyla karşılaştırıldığında anlamlı biçimde yükseldi (p < 0,001). Kronik pankreatitin ilk tanısı ile pankreas karsinomu tanısı arasındaki zaman aralığı ortalama 33,3 aydı. Aynı dönemde önceden var olan kronik pankreatiti olmayan 474 pankreas karsinomlu hasta ameliyat edildi. Histolojik inceleme, %11,1'inde (n = 53) ana pankreas kanalının tümör tıkanıklığına bağlı kronik obstrüktif pankreatit belirtileri ortaya koydu. Öncelikle kronik pankreatitten muzdarip hastaların pankreas karsinomu geliştirme göreli riski, normal popülasyonla karşılaştırıldığında 50'den fazla faktörle yükselmektedir.

İnsan pankreas tümörü damarlarında endotel kaynaklı nitrik oksit sentazın (NOS III) aşırı ekspresyonu: Pankreas hücre hatlarına göre farklılıklar. Gastroenterolojik Karsinogenez 1. Uluslararası Konferansı Bildirileri

İnsan pankreas tümörü damarlarında endotel kaynaklı nitrik oksit sentazın (NOS III) aşırı ekspresyonu: İnsan pankreas tümörü hücre hatlarına göre farklılıklar

Deneysel hepatokarsinojenezde C-erbB reseptörlerinin (EGF-R, C-erbB2), TGF alfa ve P53'ün ekspresyonu

Deneysel hepatokarsinojenez, tümörlerin nitrozaminlerin uygulanmasıyla indüklendiği Suriye hamsteri modeli kullanılarak çalışıldı. EGF-R, C-erbB2, TGF alfa ve P53 (yabanıl tip) konsantrasyonu ölçüldü ve histolojik bulgularla ilişkilendirildi. Preneoplastik değişikliklerin ince olduğu çok erken bir aşamada bile, C-erbB2 konsantrasyonları düşük kalırken TGF alfa, EGF-R ve P53'ün oldukça anlamlı bir aşırı ekspresyonunun meydana geldiği gösterildi. Bu nedenle TGF alfa ve EGF-R'nin reseptör-ligand kompleksinin, erken tümör başlatma işlevinin gerçekleştiği önemli bir yolu temsil edebileceği sonucuna varılmıştır. Bu bulgular, TGF alfayı bağlayamayan C-erbB2 reseptörünün aşırı eksprese edilmemesi gerçeğiyle desteklenmektedir. P53'ün yüksek konsantrasyonları, meydana gelen neoplastik değişikliklere karşı hücresel bir savunma mekanizmasının aktivasyonunu temsil edebilir.

Yorucu egzersiz öncesi anti-oksidan terapi - Klinik ve deneysel bir çalışma

Günümüzde oksijen radikallerinin (OR) toksisitesi tartışmasızdır. Çok sayıda in vitro ve hayvan deneyine rağmen sonuçları klinik rutine aktarmak hâlâ zordur. Bu, karmaşık klinik durumdan kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, OR ve spesifik tedavilerin etkilerini klinik olarak incelemeye olanak tanıyan insan, tekrarlanabilir ve standartlaştırılmış bir model oluşturmaya çalıştık. Yorucu egzersizin OR ürettiği dolaylı ölçümlerle varsayılmaktadır. OR'nin doğrudan ölçümleri yoktur. Bu modelin OR araştırma ve tedavisi için klinik anlamını değerlendirmek için insan deneklerden tükenene kadar koşu bandında koşmaları istendi ve koşudan önce, 15' ve 24 saat sonra kan örnekleri alındı. Lipid peroksidasyonunun bir belirteci olan malondialdehit (MDA), 14 gün boyunca vitamin takviyesi olan ve olmayan testlerde deneklerin serumunda ölçüldü. 14 gün boyunca E vitamini alımı, vitamin E serum konsantrasyonlarında belirgin bir artışa yol açtı. MDA konsantrasyonları, E vitamini takviyesinin ardından anlamlı biçimde azaldı ancak bir koşudan 15 dakika ve 24 saat sonra anlamlı biçimde değişmedi. Serumdaki OR, spin yakalama ile doğrudan ölçüldü. Yorucu egzersiz sırasında radikal aktivitesinin anlamlı biçimde arttığı gösterilebildi. Bu, E vitamini tedavisiyle kısmen önlenebilir. Periferik beyaz kan hücrelerinde (WBC) DNA hasarını incelemek için tek hücre jel testi (SCG testi) kullanıldı. Tüm deneklerin 24 saatlik örneğinde DNA iplik kırılmasında belirgin bir artış gözlendi. Gönüllülere koşudan önce 14 gün boyunca günde 12000 mg E vitamini takviyesi verildiğinde, egzersiz kaynaklı DNA hasarı tüm deneklerde belirgin biçimde azaldı. Sonuçlarımız, E vitamininin egzersiz kaynaklı DNA hasarını önlediğini gösterir ve oksidatif stresin bir sonucu olarak yorucu egzersizden sonra WBC'de DNA kırılmasının meydana geldiğini göstermektedir. Bu sonuçlar, OR araştırması için yorucu egzersizin klinik değerliliğini kanıtlamaktadır.

Çözünür CD44v6 - Pankreas kanserinde prognostik bir parametre

Varyant CD44 splays ürünleri, özellikle CD44v6, aktive lenfositlerde ve tümör hücrelerinde eksprese edilir. CD44s ve CD44v6'nın çözünür formları normal bireylerin serumunda bulunur. Pankreas kanseri hastalarının serumlarını Western blot ve ELISA kullanarak CD44v6 konsantrasyonu için araştırdık. CD44v6, pankreas kanserli hastalarda anlamlı biçimde azalmıştı (120 ng/ml, p<0,00005). Pankreas kanseri hastalarının sağkalım analizi, CD44v6 serum konsantrasyonları 120 ng/ml'nin altında olan gruptaki medyan sağkalımın, 120 ng/ml'nin üzerinde serum konsantrasyonları olan gruba kıyasla anlamlı biçimde azaldığını (6,7'ye karşı 15,1 ay; p<0,0005) ortaya koymuş olup CD44v6'nın pankreas kanserinde iyi bir prognostik belirteç olduğunu düşündürmüştür.

İmmünoliposomlarda liposomal kapsülleme yoluyla sitozinarabinozidin artan toksisite ve özgüllüğü

Sitozinarabinozid liposomlarda kapsüllendi. Bu liposomlar, tümörle ilişkili bir antijeni saptayan bir monoklonal antikora bağlandı. İmmünoliposomların in-vitro tümör hücresi toksisitesi, birleşmemiş liposomlara kıyasla yüz kat artırıldı. Hücre hatlarının karışımlarında immünoliposomlar, monoklonal antikor tarafından saptanan antijeni eksprese eden hücrelerin seçici olarak hedeflenmesini gösterdi. Pluripotent kök hücreler monoklonal antikor tarafından tanınan antijeni eksprese etmediğinden, immünoliposomların kemik iliği toksisitesi orta düzeydeydi.

Serum-CD44v6 — Pankreas Kanserinde Prognostik Bir Belirteç

Kolorektal, mide ve pankreas kanserleri gibi çeşitli gastrointestinal tümörler, eksonlar v2-v10 tarafından kodlanan ek hücre dışı peptid alanlarının dahil edilmesiyle standart formdan (CD44s) farklı olan CD44 glikoproteininin splays varyantlarını (CD44v) eksprese eder. CD44s her yerde eksprese edilirken CD44v izoformları keratinositler, epitel hücreleri, aktive lenfositler ve makrofajlar dahil belirli hücrelerle sınırlıdır. CD44v6 içeren izoformlar, tümör metastazı ve lenfosit aktivasyonunda rol oynar. CD44'ün çözünür formları (sCD44s ve sCD44v6) ELISA veya Western blot kullanılarak serumda saptanabilir. Tümör metastazı ile lenfosit göçü arasındaki paralellikler göz önüne alındığında, bu çalışma sCD44v6'nın pankreas kanserinde prognostik bir belirteç olarak hizmet edip edemeyeceğini araştırmaktadır.

Kronik pankreatit ve pankreas adenokarsinomunda hücre dışı matriks moleküllerinin ve reseptörlerinin normal pankreasla karşılaştırmalı olarak değişen ekspresyonu

Bu çalışmanın amacı, normal pankreasla (NP) karşılaştırıldığında kronik pankreatit (CP) ve pankreas adenokarsinomunda (PC) hem integrinlerin hem de hücre dışı matris (ECM) moleküllerinin ekspresyon ve dağılım desenlerini aydınlatmaktı. Dokuz α alt biriminin (α2-α6, αv, αl, αm ve αx), dört β alt biriminin (β1, β3-β5) ve dört ECM molekülünün (tip IV kollajen, laminin, fibronektin ve vitronektin) ekspresyonu immünohistokimyasal olarak araştırıldı. CP'de αv dışındaki tüm integrinler NP'ye kıyasla neredeyse aynı boyama desenleri gösterdi. CP'deki bazı asiner hücreler αv eksprese etti. PC'de α2, α3 ve α6 ekspresyonu daha güçlü ve dağınık iken α5 ekspresyonu görülmedi. Bazal membran (BM), anti-tip IV kollajen, laminin ve vitronektin antikorlarıyla CP'de sürekli boyama gösterirken PC'de süreksiz/olmayan boyama gösterdi. Bazı karsinoma hücreleri, α2, α3 ve α6 ekspresyonu ile tip IV kollajen ve laminin ekspresyonu arasında ters korelasyon gösterdi. Fibronektin, CP ve PC'de dağınık stromal ekspresyon gösterdi. CP'deki bazı asiner hücreler veya kanal hücreleri ile PC'deki karsinoma hücreleri hücre içi VN ekspresyonu gösterdi. Bu sonuçlar, bu integrinlerin ve ECM moleküllerinin pankreastaki inflamatuar ve malign süreçlerde rol oynadığını düşündürmektedir.

Hücre kültürü ve timidilat sentaz ölçümü kullanarak florpirimidinlerle hepatik arter infüzyonunda yanıt tahmini

Kemoterapiye yanıt vermeyenlerin tedaviden uzak tutulması, yanıt verenlerin ise tümüne tedavi uygulanması gerektiğinden, amacımız insan tümörü koloni oluşturan testi (HTCA) ile timidilat sentaz gen ekspresyonunun (TSGE) kantifikasyonunun kombinasyonunu kullanarak, izole rezeke edilemeyen karaciğer metastazları olan ve intraarteriyel (i.a.) erişim cihazı aracılığıyla bölgesel olarak floropirimidinlerle tedavi edilen hastaların bireysel yanıtını (CR + PR) ve direncini (NC + PD) öngörmekti. Bu tedavi ve seçim stratejisi gereksiz toksisiteden ve kaynaklardan tasarruf sağlayabilir ve tedavi edilen grupta yanıt oranlarını artırabilir. Kolorektal kanserin (KRK) karaciğer metastazı olan 15 hastanın ve bilinmeyen primer tümörün karaciğer metastazı olan 1 hastanın biyopsileri HTCA'da 5-florourasil (FU)/folinik asit (FA) duyarlılığı için test edildi ve/veya TSGE için kantifiye edildi. HTCA, sürekli 5-FU/FA maruziyetiyle yumuşak agar kültüründe yapıldı; TSGE, β-aktin ekspresyonu dahili bir standart olarak polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak yapıldı. Dokuz hasta portlar aracılığıyla 5-FU/FA aldı ve 7 hasta tamamen implante edilebilir pompalar aracılığıyla 5-floro-2'-deoksiüridin (FUDR) aldı. Yanıt, WHO kriterlerine göre 2 veya 3 tedavi siklusundan sonra değerlendirildi. 16 hastadan biri CR ve 5/16'sı PR (CR + PR: 6/16, %37,5) elde etti; 6/16 hasta NC ve 4/16 PD gösterdi. 9 hastada HTCA ve TSGE kombinasyonu korelatif klinik yanıt öngörüsü için kullanıldı; 7 hastada ise HTCA sonucu elde edilemediğinden yalnızca TSGE verileri mevcuttu. In vitro direnç TSGE > 8 x 10-3 ve HTCA'da koloni büyümesinde < %50 azalma olarak tanımlanırsa, in vitro dirençli sınıflandırılan tüm hastalar (6/16) floropirimidin tedavisine klinik direnç (NC + PD) gösterdi. Klinik olarak yanıt veren in vitro dirençli hasta yoktu. In vitro duyarlılığın TSGE ≤ 8 x 10-3 ve HTCA'da koloni büyümesinde ≥ %50 azalma olarak tanımlanmasıyla, in vitro duyarlı 10 hastanın 6'sı klinik yanıt (1 CR, 5 PR) gösterdi ve 4/10'u yanıt vermedi (2 NC, 2 PD). Test kombinasyonu kullanılarak yanıt verenlerin %100'ü (6/6, test duyarlılığı) ve yanıt vermeyenlerin %60'ı (6/10, test özgüllüğü) doğru biçimde öngörüldü. In vitro duyarlılık klinik sonuçla %60'ta (6/10), in vitro direnç ise %100'de (6/6) uyumluydu. Bu sonuçlar göz önüne alındığında, HTCA ve TSGE kombinasyonu, karaciğere bölgesel olarak uygulanan floropirimidinlere klinik direnç ve yanıtın öngörülmesi için değerli in vitro teknikler olabilir.

Pankreas

Organ yetmezliğiyle birlikte akut nekrotizan pankreatit için terapötik yaklaşımlar son yirmi yılda önemli değişiklikler geçirmiştir. Artık ne acil radikal nekrozektomi ne de kesinlikle konservatif tedavi tek bir yaklaşım olarak evrensel olarak önerilmemektedir. Bunun yerine, hastalığın farklı aşamalarındaki patofizyolojik süreçlerinin daha iyi anlaşılması, yeni tedavi yöntemlerini içeren daha nüanslı bir stratejiye olanak tanımıştır.

İlerlemiş Rezektabl Olmayan ve Rezeke Edilmiş Pankreas Kanserinin Çölyak Aksisi İnfüzyonu Yoluyla Bölgesel Tedavisi

UICC evre III (17 hasta) ve IV (15 hasta; palyatif grup) ilerlemiş rezeke edilemeyen pankreas kanserli otuz iki hasta, Seldinger tekniğiyle çölyak ekseni infüzyonu yoluyla mitoksantron, 5-FU + folinik asit ve sisplatin ile bölgesel kemoterapi aldı. Yirmi hasta bu tedaviyi primer tümörlerinin rezeksiyonundan sonra aldı (adjuvan grup). Toplamda 202 siklus [4(1-11)/hasta] uygulandı. Tüm sikluslardaki toksisiteler şu şekildeydi: gastrointestinal ülserler %6, gastrit %5, şiddetli stomatit %0,5, bulantı/kusma WHO I+ II %44, lökopeni WHO I+ II %11 ve WHO III %0,5. Bir hastada bir yalancı anevrizma ve bir hematom gelişti. Medyan sağkalım süreleri palyatif grupta 7,5 ay (UICC III 12 ay, UICC IV 4 ay) ve adjuvan grupta 15,1 aydı. Palyatif grupta ağrı anlamlı biçimde azaldı.

Bölgesel kemoterapi için bireysel kemoduyarlılık testi: prospektif korelatif ve prospektif karar destek testi

Esas olarak karaciğer tümörlerinin bölgesel kemoterapisi için kemosensitivite testi, bireysel ilaç seçiminin İnsan Tümörü Koloni Testiyle (HTCA) mümkün olup olmadığını bulmak için iki denemede yapıldı. İlk adımda, tedavi protokollerinde kullanılan ilaçlar test edildi ve 'in vitro duyarlı' ve 'in vitro dirençli' HTCA sonuçları 'yanıt' veya 'direnç' klinik tedavi sonuçlarıyla ilişkilendirildi (N = 37 hasta ve 39 korelasyon). Bu prospektif korelatif denemede (PCT), HTCA sonucunun ilaç seçimine etkisi yoktu. Sonraki çalışmada, prospektif karar destekleyici denemede (PDAT), HTCA'da en aktif ilaç(lar) hepatik arter infüzyonu (N = 22 hasta) veya intraperitoneal bölgesel kemoterapi (N = 1 hasta) için seçildi. Hastaların çeşitli histolojik kökenlere sahip metastazları vardı. PDAT'ın HTCA sonuçları WHO kriterlerine göre belirlenen klinik yanıtlarla ilişkilendirildi. PCT'de HTCA duyarlılığı ve klinik yanıt %100'de doğru biçimde ilişkiliydi, HTCA ve klinik dirençler %93'tü. PDAT'ta HTCA duyarlılığı, CR+PR veya CR+PR+NC yanıt olarak doğrulanırsa klinik yanıtla sırasıyla %63 veya %89'da doğru biçimde ilişkilendirilmiştir; HTCA direnci için klinik PD ile korelasyon %75'te doğruydu. HTCA'nın genel öngörü doğrulukları PCT'de %97 ve PDAT'ta %65-%87 idi. PDAT'taki klinik yanıt oranları %56 (CR+PR) veya %78 (CR+PR+NC) idi. Sonuç olarak, HTCA ile bireysel kemosensitivite testi bölgesel kemoterapide ilaç seçimi için yararlıdır.

İnsan pankreas karsinoma hücre hatlarında nitrik oksit kaynaklı apoptoz bir G1-durması ve siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21WAF1/CIP1 artışı ile ilişkilidir

Endojen olarak üretilen NO, test edilen tüm pankreas karsinomu hücre hatlarında apoptozu indüklemiş ve NO'nun endojen üretimi test edilen tüm hücre hatlarında bir G1 durması ortaya koymuştur.

Çoğalan insan fibroblastlarında oksijen radikalleri tarafından apoptoz indüksiyonu bir p53- ve p21WAF1CIP1 indüksiyonu ile ilişkilidir

Nanofiltrasyon membranlarının fosforun ikinci tip bir teknolojiyle geri kazanılması için kullanılmasının, kısa vadede nitrojenin geri kazanılması için uygulanabilir bir süreç olarak değerlendirilmesi gerektiği ileri sürülmektedir.

Pankreas başı rezeksiyonu: 1315 hastada yerel ve sistemik komplikasyon riski—tek kurumlu bir deneyim

Yüksek hacimli merkezlerde pankreas başı rezeksiyonundan sonra morbidite ve mortalite %5'in altına düşmüş olup, sağkalamama ile ilgili sonuç kriterlerine anlamlı ilişkisi olan risk faktörleri pankreatikojejunostominin bozulması, şiddetli intraabdominal kanama, intraabdominal apse ve postoperatif çoklu organ işlev bozukluğu sendromudur.

2?-Deoksi-5-florouridilil-(3?5?)-2?-deoksi-5-floro-N4-oktadesilsitidinin Sentezi ve In Vitro Antitümör Aktivitesi: Yeni Bir Amfifilik Dinükleozid Fosfat

İnsan pankreas adenokarsinomu hücre hattı MIA PaCa 2 kullanılarak yapılan in vitro klonojenik büyüme testlerinde, amfifilik dimer ana monomerik 5FdU'dan anlamlı biçimde daha etkiliydi.

Pankreas kanseri: Neoadjuvan terapinin önemi

Rezeke edilebilir pankreas kanseri olan hastalarda, özellikle UICC evre II neoadjuvan radyokemoterapide, bu durum sağkalımda iyileşme ile sonuçlanır: medyan sağkalım 15 ila 30 ay arasındadır.

Pankreas adenokarsinomunda çözünür interlökin-2 reseptör-? 'nin prognostik önemi

Çözünür interlökin-2-reseptör-alfa (sIL-2Ralfa) serum konsantrasyonları kronik pankreatitli hastalarda, pankreas kistadenokarsinomlu hastalarda, normal kontrol bireyleri veya kronik pankreas hastaları ve sağlıklı kan donörlerinde incelendi; sIL-2Ralfa serum konsantrasyonlarının belirlenmesinin prognoz hakkında ek önemli bilgiler sağlayabileceği düşündürmektedir.

Pankreas Kanserinin Palyatif Tedavisinde Uzun Antijen Maruziyeti Dendritik Hücre Terapisinin (LANEXDC ®) Etkinliği

Büyük bir retrospektif analizde, dendritik hücrelerle (LANEX-DC(®)) ek tedavinin son derece etkili olduğu ve medyan sağkalım sürelerini 8,9 aya kadar uzattığı ve LANEX-DC(®) tedavisinin erken başlatılması ve tekrarıyla medyan sağkalımın artırılabileceği gösterilmiştir.

Rapamisin insan pankreas kanseri hücrelerinde sürekli aktif Frap-p70S6K yolunu ve otonom hücre büyümesini inhibe eder

Epidermal Büyüme Faktörü ile İndüklenen İnterlökin-1?-dönüştürme Enzimi Ekspresyonunun İnhibisyonu, Pankreas Karsinomu Hücre Hattı AsPC-1'de Çoğalmayı Azaltır

İnterlökin-1 beta dönüştürücü enzimin (ICE) ve ICE ile ilişkili proteazların programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) önemli bir rol oynadığı ileri sürülmekte olup insan pankreas karsinomu hücre hattı AsPC-1'de epidermal büyüme faktörü tarafından indüklenen aktif ICE'nin zamana bağımlı bir ekspresyonu bulunmuştur.

İnsan pankreas karsinomunda moleküler biyoloji ve immünolojik parametrelerin prognostik değeri

Veriler, insan pankreas adenokarsinomunda immünolojik parametrelerin prognostik önemini göstermekte olup pankreas kanserinde erken immünolojik müdahale olasılığını gündeme getirebilir.

Tedavinin pankreas karsinomu hastalarının hayatta kalması üzerindeki etkisi

Cerrahiyle birlikte, biyolojik olarak etkili doz pankreas karsinomu için tedavi edilen hastalarda genel sağkalımı güçlü biçimde etkilemekte olup tedavi hacmi mümkün olduğunca küçük tutulmalı ve radyasyon tedavisinde tedavi bölünmelerinden kaçınmak için tüm çabalar gösterilmelidir.

Chelidonium majus'tan alkaloid kelidoninin pankreas kanseri hücreleri üzerindeki sitotoksik etkileri. Eski ve son derece güçlü bir antikanser ilacı